β-内酰胺酶抑制剂制造技术

本文描述了调节β‑内酰胺酶的活性的化合物和组合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β‑内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。

Enzyme inhibitor in beta

This paper describes the compounds and compositions for modulating beta lactamase activity. In some embodiments, the compounds inhibit beta lactamases. In some embodiments, compounds described herein are useful in the treatment of bacterial infections.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-内酰胺酶抑制剂交叉引用本申请要求2015年2月19日提交的第62/118,227号美国临时申请、2014年6月11日提交的第62/010,968号美国临时申请、2014年6月11日提交的第62/010,969号美国临时申请和2014年6月11日提交的系列号为62/010,940的美国临时申请的权益，各申请的内容均通过引用而整体并入本文。关于联邦资助研究的声明本专利技术是通过获自国立卫生研究院的第1R01AI111539-01号和第1R43AI109879-01号基金在政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。
本专利技术涉及含硼化合物、组合物、制品及其作为β-内酰胺酶抑制剂和作为抗菌剂的用途。本专利技术还涉及口服生物可利用的含硼化合物、组合物、制品及其作为β-内酰胺酶抑制剂和作为抗细菌剂的用途。
技术介绍
抗生素是在临床上用于治疗细菌感染疾病的最有效的药物。它们因抗菌效果良好和副作用有限的优点而具有广阔的市场。其中，β-内酰胺类抗生素(例如，青霉素、头孢菌素和碳青霉烯)因具有强抗菌效果和低毒性而得到广泛应用。为了对抗各种β-内酰胺的功效，细菌已进化为产生被称为β-内酰胺酶的β-内酰胺灭活酶的变体，并且在种间和种内分享这一工具的能力方面进化。基于关键丝氨酸或锌在酶活性位点中的存在，将这些β-内酰胺酶分别归类为“丝氨酸”或“金属(metallo)”的。这种细菌抗性机制的快速扩散能够严重地限制医院和社区中的β-内酰胺治疗选择。
技术实现思路
本文描述了调节β-内酰胺酶的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β-内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。在其他实施方案中，本文描述的化合物是设计用来递送相应的羧酸化合物的酯。一个方面提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：其中：M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5；或R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基；或当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键；或者相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键；每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6；X1独立地为–OR4或F；Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮；每个q独立地为2、3、4、5或6；每个R30独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；每个R31独立地为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C1-C12烯基、任选取代的C1-C12炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基或任选取代的烷基杂芳基；或两个R31与它们所附接的氮合起来形成C3-C8杂环烷基；Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR4、-NR4R5或–SR4；Rd、R4和R5独立地为氢、-OH、-CN、-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；或者R4和R5与它们所附接的氮合起来形成任选取代的杂环。在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、任选取代的C1-C6烷基、-OR4、-NR4R5或–SR4。在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、-OH或–OCH3。在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢。在一些实施方案中，X1为-OH。在一些实施方案中，Rd为氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，Rd为氢。在一些实施方案中，Z为>C＝O。在一些实施方案中，n为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、任选取代的C1-C6烷基和–CF3。在一些实施方案中，每个R1和R2为氢。在一些实施方案中，M为氢、-CN或任选取代的炔基。在一些实施方案中，M为-C(O)-R4。在一些实施方案中，M为-C(O)-R4；且R4为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为R31。在一些实施方案中，R3为R31；且R31为C1-C12烷基或C3-C8杂环烷基。在一些实施方案中，R3为-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31。在一些实施方案中，R3为-R30OC(O)R31或-R30OC(O)OR31；且R30独立地为-CH2-或-CH(CH3)-；且每个R31独立地为任选取代的C1-C12烷基、芳基、C3-C8环烷基；或C3-C8杂环烷基。另一个方面提供一种药物组合物，其包含至少一种式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素，其中该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。另一个方面提供一种治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向受试者施用式(II)化合物联合治疗有效量的β-内酰胺抗生素。本文公开的式(I)和(II)化合物以上述结构所示的闭合、环状形式或式(I-1)和(II-1)的开放、非环状形式或其混合物存在。因此，本文描述的化合物可以在式(I)和(II)所示的“闭合”环状形式与式(I-1)和(II-1)所示的“开放”非环状形式之间平衡存在。此外，本文描述的化合物可以缔合成分子内二聚体、三聚体和相关的组合。在另一方面，本文提供了包含本文所述的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物或异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(II)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N‑氧化物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.11 US 62/010,969;2014.06.11 US 62/010,940;1.式(II)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物：其中：M为氢、氟代、氯代、溴代、-CF3、-CN、-OR4、-SR4、-S(O)-R4、-SO2-R4、-SO2-N(R4R5)、-N(R4R5)、-N(R4)-C(O)R5、-N(R4)-C(O)-N(R4R5)、-N(R4)-SO2-R5、-N(R4)杂芳基、-C(O)-R4、-C(O)-N(R4R5)、-C(O)(C1-C3烷基)C(O)R5、任选取代的氧基亚氨基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、杂芳基或杂环烷基；每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、-OR4、-SR4或-NR4R5；或R1和R2与它们所附接的碳合起来形成任选取代的C3-C8环烷基；或当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合起来形成双键；或者相邻碳上的两个R1和两个R2合起来形成三键；每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6；X1独立地为–OR4或F；Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；R3为R31、-(R30)qOR31、-(R30)qO(R30)qOR31、-R30OC(O)R31、-R30OC(O)OR31、-R30OC(O)NHR31、-R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基和任选取代的烷基-[1,3]二氧戊环-2-酮；每个q独立地为2、3、4、5或6；每个R30独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；每个R31独立地为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的C1-C12烯基、任选取代的C1-C12炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基或任选取代的烷基杂芳基；或两个R31与它们所附接的氮合起来形成C3-C8杂环烷基；Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、溴代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR4、-NR4R5或–SR4；Rd、R4和R5独立地为氢、-OH、-CN、-CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯多佛·J·伯恩斯，丹尼斯·戴格尔，斌·刘，兰迪·W·杰克逊，朱迪·哈姆里克，丹尼尔·麦加里，丹尼尔·C·佩维尔，罗伯特·E·李·特劳特，
申请(专利权)人：维纳拓尔斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US