用于制备大环内酯酰胺的方法和中间体技术

本发明专利技术包括可用作制备大环内酰胺的中间体的化合物、制备所述中间体的方法和制备大环内酰胺的方法。本文所述方法和中间体的一个用途为制备能够抑制HCV NS3蛋白酶活性的大环内酰胺化合物。HCV NS3抑制性化合物具有治疗和研究用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于制备大环内酰胺的方法和中间体。本文所述方法和中间体的一个用途是制备能够抑制HCVNS3蛋白酶活性的大环内酰胺化合物。HCVNS3抑制性化合物具有治疗和研究用途。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染是严重的健康问题。HCV感染在相当多的感染个体中引起慢性肝病，诸如肝硬变和肝细胞癌。几种由病毒编码的酶是治疗性干预的公认靶标，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和RNA依赖性RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端结构域。NS4A提供NS3活性的辅助因子。描述能够抑制HCV蛋白酶活性的大环内酰胺化合物的公开文献的实例包括：Harper等人,WO2010/011566；Liverton等人,WO2009/134624；McCauley等人,WO2009/108507；Liverton等人,WO2009/010804；Liverton等人,WO2008/057209；Liverton等人,WO2008/051477；Liverton等人,WO2008/051514；Liverton等人,WO2008/057208；Crescenzi等人,WO2007/148135；DiFrancesco等人,WO2007/131966；Holloway等人,WO2007/015855；Holloway等人,WO2007/015787；Holloway等人,WO2007/016441；Holloway等人,WO2006/119061；Liverton等人,J.Am.Chem.Soc.130:4607-4609,2008；和Liverton等人,AntimicrobialAgentsandChemotherapy54:305-311,2010。
技术实现思路
本专利技术提供用于制备大环内酰胺的方法和中间体。本文所述方法和中间体的一个用途是制备能够抑制HCVNS3蛋白酶活性的大环内酰胺化合物。HCVNS3抑制性化合物具有治疗和研究用途。具体地，本专利技术提供制备式C化合物的方法：其中n选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；X1和X2各自独立地选自Br、Cl和I；且R5选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和杂芳基，且R5被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、-NH2或-OH。所述方法包括以下步骤：(1)使其中LG选自卤素原子、-O-SO2R8、-O-PO(OR8)2或保护基，且每个R8独立地选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和杂芳基，且每个R8独立地被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、-NH2或-OH，且所述保护基选自-OSiR8和-OR8，与手性醇和反应，生成其中每个R1独立地选自C1-8烷基、芳基和杂芳基，或两个R1与它们所连接的O-P-O原子一起形成含有5-19个原子的环；且其中R2和R3各自选自H、C1-8烷基和-O-C1-8烷基，或其中R2为H，且R3为-O-C1-8烷基，或R2和R3各自为H或C1-8烷基或与它们所连接的氮原子一起形成含有5-19个原子的环；(2)使与格氏(Grignard)试剂反应，生成其中R4选自C1-8烷基、经取代的C1-8烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基，且R4被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、-NH2或-OH；(3)对进行卤化，生成其中X1和X2各自独立地选自Br、Cl和I；和(4)对进行氧化，生成插有氧的化合物其中R5选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和杂芳基，且R5被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、-NH2或-OH。此外，本专利技术提供制备式B化合物或其盐的方法：其中n、R7和R6如上文所述。所述方法包括根据权利要求1的方法制备式C化合物；并使转化成或其盐。式B化合物可如下制备：制备式C化合物，并使式C化合物转化成式B化合物。本专利技术的其它实施方案、方面和特征在随后的说明书、实施例和所附权利要求书中进一步描述或基于随后的说明书、实施例和所附权利要求书而是显而易见的。附图简述图1提供了实施例10的炔烃酸的结晶性叔丁胺盐的特征性X-射线衍射图。图2提供了实施例13的(2S,4R)-4-(3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷的甲磺酸盐的特征性X-射线衍射图。图3提供了实施例14A的结晶性大环炔烃酯无水形式I的特征性X-射线衍射图。图4提供了实施例14A的结晶性大环炔烃酯无水形式I的特征性13CNMR谱。图5提供了实施例14A的结晶性大环炔烃酯无水形式I的典型差示扫描量热法(DSC)曲线。图6提供了实施例14B的结晶性大环炔烃酯无水形式II的特征性X-射线衍射图。图7提供了实施例14B的结晶性大环炔烃酯无水形式II的特征性13CNMR谱。图8提供了实施例14B的结晶性大环炔烃酯无水形式II的典型差示扫描量热法(DSC)曲线。图9提供了实施例14C的结晶性IPA溶剂化物/水合物的特征性X-射线衍射图。图10提供了实施例14C的结晶性IPA溶剂化物/水合物的特征性13CNMR谱。图11提供了实施例14C的结晶性IPA溶剂化物/水合物的典型差示扫描量热法(DSC)曲线。具体实施方式能够抑制HCV活性的大环内酰胺化合物具有不同的用途，包括体内抑制HCV活性、体外抑制HCV活性和抑制HCVNS3酶活性。对HCV活性的体内抑制可用于治疗性应用。体外抑制HCV活性具有不同的应用，包括用于获得HCV抗性突变体，对抑制HCV复制子或酶活性的官能团的能力进行进一步表征及研究HCV复制或蛋白酶活性。本文所述方法和中间体可用于合成大环内酰胺诸如化合物A和与化合物A的不同在于一个或多个官能团的化合物。化合物A具有以下结构：可被改造的官能团包括不同的杂环基团、替代叔丁基的不同的烷基及环丙基磺酰基官能团和环丙基酰胺部分的改变(例如用乙基替代亚乙基和/或用甲基环丙基替代环丙基)。在本文中说明了不同的中间体和合成方案，其中最终获得化合物A。然而，应当理解的是，基于本文所提供的指导，其它大环内酰胺可使用适当的中间体并通过增加或改造不同的官能团来制备。在McCauley等人,WO2011/014487；Harper等人,WO2010/011566；本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式C化合物的方法：其中n选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；X1和X2各自独立地选自Br、Cl和I；且R5选自C1‑8烷基、C3‑8环烷基、芳基和杂芳基，且R5被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烯基、C1‑6炔基、芳基、卤素、‑NH2或‑OH；所述方法包括：(1)使其中LG选自卤素原子、‑O‑SO2R8、‑O‑PO(OR8)2或保护基，且每个R8独立地选自C1‑8烷基、C3‑8环烷基、芳基和杂芳基，且每个R8独立地被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烯基、C1‑6炔基、芳基、卤素、‑NH2或‑OH，且所述保护基选自‑OSiR8和‑OR8，与手性醇和反应，生成其中每个R1独立地选自C1‑8烷基、芳基和杂芳基，或两个R1与它们所连接的O‑P‑O原子一起形成含有5‑19个原子的环；且其中R2和R3各自选自H、C1‑8烷基和‑O‑C1‑8烷基，或其中R2为H，且R3为‑O‑C1‑8烷基，或R2和R3各自为H或C1‑8烷基或与它们所连接的氮原子一起形成含有5‑19个原子的环；(2)使与格氏试剂反应，生成其中R4选自C1‑8烷基、经取代的C1‑8烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基，且R4被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烯基、C1‑6炔基、芳基、卤素、‑NH2或‑OH；(3)对进行卤化，生成其中X1和X2各自独立地选自Br、Cl和I；和(4)对进行氧化，生成插有氧的化合物其中R5选自C1‑8烷基、C3‑8环烷基、芳基和杂芳基，且R5被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烯基、C1‑6炔基、芳基、卤素、‑NH2或‑OH。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.18 US 61/892,790;2014.01.15 US 61/927,7011.制备式C化合物的方法：
其中n选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；X1和X2各自独立地选自Br、Cl和I；且R5选自C1-8烷基、
C3-8环烷基、芳基和杂芳基，且R5被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、
C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、-NH2或-OH；所述方法包括：
(1)使其中LG选自卤素原子、-O-SO2R8、-O-PO(OR8)2或保护基，且每
个R8独立地选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和杂芳基，且每个R8独立地被0、1、2、3或4个独立
地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、-NH2或-OH，且所述保护
基选自-OSiR8和-OR8，与手性醇和反应，生成其中
每个R1独立地选自C1-8烷基、芳基和杂芳基，或两个R1与它们所连接的O-P-O原子一起形成含
有5-19个原子的环；且其中R2和R3各自选自H、C1-8烷基和-O-C1-8烷基，或其中R2为H，且R3为-
O-C1-8烷基，或R2和R3各自为H或C1-8烷基或与它们所连接的氮原子一起形成含有5-19个原子
的环；
(2)使与格氏试剂反应，生成其中R4选自
C1-8烷基、经取代的C1-8烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基，且R4被0、1、2、
3或4个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、-NH2或-OH；
(3)对进行卤化，生成其中X1和X2各自独立
地选自Br、Cl和I；和
(4)对进行氧化，生成插有氧的化合物其中R5选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和杂芳基，且R5被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取
代基取代：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、-NH2或-OH。
2.制备式B化合物或其盐的方法：
其中n选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；且R7选自乙酰基和且R6选自
C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和杂环基，且R6被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、-NH2和-OH，及其盐；所述方法包括：
根据权利要求1的方法制备式C化合物；和
使转化成或其盐。
3.权利要求1或2中任一项的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐风，R·德斯蒙德，G·R·汉弗莱，李红明，齐绩，R·T·拉克，Z·J·宋，王涛，钟永利，J·帕克，L·M·阿尔蒂诺，R·J·瓦尔索洛纳，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US