一种合成核苷及其类似物的方法和试剂技术

本发明专利技术公开合成核苷和核苷类似物(NAs)的方法和中间体。更具体地说，本发明专利技术公开合成核苷和NA的方法，使用简单的非手性材料，通过“一步法”脯氨酸催化杂芳基取代的乙醛的卤化反应，以及串联对映选择性羟醛缩合反应，然后进行还原或有机金属加成和环化(环化)反应，包括环化卤化物置换反应。环化卤化物置换反应。环化卤化物置换反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种合成核苷及其类似物的方法和试剂


本专利技术涉及核苷及其类似物的合成。更具体地说，本专利技术涉及一种合成核苷及其类似物的方法和试剂。

技术介绍

核苷在从细胞信号传导到代谢的各种细胞过程中发挥关键作用(1)。DNA(25)和RNA(26)的益生元合成被提议涉及核碱基型烯胺和甘油醛之间的偶联，以“核糖末梢”方法在呋喃糖之前形成核碱基亚氨基离子。合成核苷类似物(NAs)，旨在模拟它们的天然对应物，被广泛地在药物化学中应用，并在化学生物学中被用作工具化合物(2
‑
18)。NAs已被用于癌症的治疗(2,6)，是一类最大的小分子抗病毒药物(3,4)，在机制上，NAs可以作为有毒的抗代谢物，干扰核酸的合成(4)，另外，在体内磷酸化之后，所产生的核苷酸类似物可以抑制参与癌细胞生长或病毒复制的酶(例如，DNA/RNA聚合酶，核糖核苷酸还原酶或核苷磷酸化酶)(2、4)。NAs也显示出了作为表观遗传调节剂的前景，地西他滨和氮杂胞苷都能抑制DNA甲基转移酶，并已被批准用于癌症治疗(4)。然而，NAs的合成过程往往是漫长的，不适合多样化，并依赖于有限的手性碳水化合物原料库，因此存在许多挑战(例如，19
‑
24、27、33、42
‑
44)。锁定核酸(LNAs)(39)是一种构象受限的NAs，表现出更好的稳定性，其与反义寡核苷酸的结合可显著提高特异性和效力。然而，与其他C4
’
修饰的NAs的合成非常相似，LNA的合成通常是长期的。

技术实现思路

本专利技术涉及核苷及其类似物的合成。在一方面，本专利技术提供了一种合成核苷或其类似物的方法，所述方法通过脯氨酸催化对芳基或杂芳基取代的乙醛化合物进行卤化，然后进行对映选择性羟醛缩合反应，生成卤代醇化合物；还原卤代醇化合物生成卤代醇二醇(halohydrin diol)化合物；以及在环化卤化物置换(AHD)反应中使卤代醇二醇化合物与路易斯酸或碱接触，生成核苷或其类似物。在一些实施例中，所述路易斯酸可以是InCl3或Sc(OTf)3。在一些实施例中，所述卤代醇二醇化合物可以在路易斯碱处理之前分离。在一些实施例中，所述碱可以是NaOH。在一些实施例中，所述碱
‑
AHD反应可以产生C3'、C5'保护的核苷或其类似物。在可替代方面，本专利技术提供了一种在合成核苷或其类似物中制备中间体的方法：通过脯氨酸催化对杂芳基取代的乙醛化合物进行卤化，然后进行对映选择性羟醛缩合反应生成卤代醇化合物；还原卤代醇化合物获得卤代醇二醇化合物，以在合成核苷或其类似物中生成中间体。
在可替代方面，本专利技术提供了一种合成核苷或其类似物的方法：(i)提供卤代醇二醇化合物；ii)在环化卤化物置换(AHD)反应中使卤代醇二醇化合物与路易斯酸或碱接触，以生成核苷或其类似物。本专利技术的
技术实现思路
并不一定描述本专利技术的所有特征。
附图说明
本专利技术的这些和其他特征将从以下描述中变得更加明显，其中参考附图包括：图1是通过一系列反应合成核苷和核苷类似物(NAs)的示意图，这些反应包括不对称α
‑
氟化羟醛缩合反应(αFAR)，然后是环化(环化annulation)反应包括环氟置换(AFD反应)。Het＝杂芳基。图2A
‑
C显示了吡唑烷基NA 17的合成。A:核苷的益生元合成被认为涉及以“核糖末梢”的方法将核苷烯胺如12与甘油醛偶联。一种合成核糖末梢NAs的方法包括亚胺离子替代物14的羟醇缩合反应。B:对脯氨酸催化的α
‑
氟化和羟醇缩合反应的检查表明，该方法与α
‑
吡唑醛15相容，以良好的产率和对映选择性提供氟醇16。减少和环化氟化物置换(AFD)为NA 17提供了快速途径。C:机理研究表明，AFD通过立体化学转化(S
N
2反应)进行的，然后进行差向异构。NFSI＝N
‑
氟苯磺酰亚胺；DMF＝二甲基甲酰胺；MeCN＝乙腈；OTf＝三氟甲磺酸酯。图3A
‑
F显示了核苷和NA的合成。A:一个4步的反应序列将现成的起始材料转化为对映体富集和自然配置的β
‑
D
‑
NAs。B:NaOH可促进AFD产生尿嘧啶、胸腺嘧啶、吡唑基和5
‑
嘧啶基核苷和NAs。C:AFD产生三氟甲基尿嘧啶、三唑基、邻苯二甲酰亚胺、脱氮腺嘌呤、腺苷核苷和NAs可由路易斯酸Sc(OTf)3或InCl3促进。D:NAs在C3
’
和C5
’‑
醇功能上都有保护作用。E:非天然核苷(L
‑
对映体)利用D
‑
脯氨酸催化αFAR反应。F：C2
’
修饰的NAs。
a
TEMPO，BAIB，二恶烷(92％来自34)。
b
i)硫代羰基二咪唑(thiocarbonyldiimidazole)，THF；ii)Bu3SnH，偶氮二异丁腈(从35起2步55％)。
c
i)TEMPO，BAIB，二恶烷；ii)MeMgBr，THF，
‑
78℃(从34起2步80％)。
d
DAST，CH2Cl2，然后是HCl，MeOH(53％来自35)。TEMPO＝2,2,6,6
‑
四甲基哌啶
‑1‑
基)氧基；BAIB＝双(乙酰氧基)碘苯(bis(acetoxy)iodobenzene)；THF＝四氢呋喃；DAST＝三氟化二乙氨基硫(diethylaminosulfur trifluoride)。图4A
‑
E显示了C4
’
修饰的和其他NAs的快速合成。A:将有机镁试剂添加到αFAR产物中生成叔醇，直接进行AFD或Lewis酸/碱促进AFD到C4
’
修饰的NAs。B:氟醇55的大规模(～380g)生产支持MK
‑
3682(HCV RNA聚合酶抑制剂)的合成。C:氟醇59的还原胺化提供了亚胺基核苷60的直接途径。D:利用C3
’
和C5
’‑
OH功能的固有保护作用，制备C4
’
修饰的C2
’‑
脱氧NA 62。E:两种LNA 65和68的合成。
a
酮
‑
氟醇羟醛缩合加合物的收率。
b
非对映体的联合产量。
c
用CSA和二甲氧基丙酮将粗反应混合物加热到50℃后的产物。
d
用HCl水溶液处理粗反应混合物后的产物。
e
从单一的氟醇59开始。
具体实施方式
详细说明本专利技术公开部分提供了合成核苷或其类似物的方法和中间体。图1显示了使用简单的非手性合成砌块通过脯氨酸催化的α
‑
氟化和羟醇缩合反应(α
‑
FAR)和环氟置换(AFD)，合成核苷类似物(NA)。所述合成包括一步法通过脯氨酸催化杂
芳基取代的乙醛9进行本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种合成核苷或其类似物的方法，其特征在于，所述方法包括:(i)通过脯氨酸催化将芳基或杂芳基取代的乙醛化合物进行卤化，然后进行对映选择性羟醛缩合反应，得到卤代醇化合物；ii)还原卤代醇化合物生成卤代醇二醇化合物；和iii)在环化卤化物置换(AHD)反应中使卤代醇二醇化合物与路易斯酸或碱接触；生成核苷或其类似物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是InCl3或Sc(OTf)3。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述卤代醇二醇化合物在用路易斯碱处理之前被分离。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱是NaOH。5.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述碱
‑
AHD反应产生C3',C5'
‑
保护的核苷或其类似物。6.一种在合成核苷或其类似物中制备中间体的方法，其特征在于，所述方法包括:(i)通过脯氨酸催化对杂芳基取代的乙醛化合物进行卤化，然后进行对映选择性羟醛缩合反应，得到卤代醇化合物；和ii)还原所述卤代醇化合物以得到卤代烃二醇化合物，在合成核苷或其类似物时生成中间体。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的中间体是：其中，NB为芳基或杂芳基，X为卤素，R独立为
‑
OH，
‑
OC(CH3)2O
‑
，
‑
(CH2)3‑
，
‑
CH2SCH2‑
，或
‑
CH2OCH2‑
。8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的中间体如下：其中，NB是芳基或杂芳基，X是卤素，Y是CH2、O、S、NR，其中，R是烷基或芳基，Z是乙醇的保护基。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述乙醇的保护基选自缩丙酮、甲硅烷基保护基、烷基保护基和芳基保护基。10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的中间体是：
其中，NB是芳基或杂芳基，X是卤素。11.根据权利要求6所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：