使用LIV1-ADC和PD-1拮抗剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术大体上涉及用于治疗表达LIV

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用LIV1
‑
ADC和PD
‑
1拮抗剂的组合疗法
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请案要求于2019年12月9日申请的美国临时专利申请案第62/945,885号、2020年5月28日申请的美国临时专利申请案第63/031,528号、2020年9月10日申请的美国临时专利申请案第63/076,664号和2020年11月6日申请的美国临时专利申请案第63/110,692号的优先权，其均以全文引用的方式并入本文中。
[0003]以引用的方式并入以电子方式提交的材料
[0004]作为本专利技术的一部分的序列表与说明书同时以正文文件提交。含有序列表的正文文件的名称为“55109_Seqlisting.txt”，其创建于2020年12月7日且大小是31,310字节。序列表的主题以全文引用的方式并入本文中。


[0005]本专利技术大体来说涉及用于治疗癌症的方法，其包含给予LIV
‑1‑
ADC和PD
‑
1拮抗剂，诸如抗PD
‑
1抗体。

技术介绍

[0006]LIV
‑
1是锌转运蛋白的LIV
‑1‑
ZIP锌转运子(LZT)子族的成员。Taylor等人,《生物化学与生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)》1611:16
‑
30(2003)。LIV
‑
1蛋白的计算机分析揭露潜在金属蛋白酶模体，符合锌金属蛋白酶的催化锌结合位点模体的共同序列。LIV
‑
1mRNA主要表达于乳房、前列腺、脑垂腺和脑组织中。
[0007]LIV
‑
1蛋白还已与某些癌症病况有关联，例如乳腺癌和前列腺癌。LIV
‑
1的检测与雌激素受体阳性乳腺癌(McClelland等人,《英国癌症杂志(Br.J.Cancer)》77:1653
‑
1656(1998))，和这些癌症向局部淋巴结的转移性扩散相关。Manning等人,《欧洲癌症杂志(Eur.J.Cancer)》30A:675
‑
678(1994)。
[0008]SGN
‑
LIV1A是LIV
‑
1定向的抗体
‑
药物结合物(ADC)，其由三种组分组成：1)对人类LIV
‑
1具有特异性的人类化抗体hLIV22；2)微管破坏剂单甲基奥瑞他汀E(monomethyl auristatin E；MMAE)；和3)将MMAE共价附接到hLIV22的稳定接头缬氨酸
‑
瓜氨酸(vc)。通过将SGN
‑
LIV1A结合于细胞表面上的LIV
‑
1，随后内化ADC来模拟所提出的作用机制(MOA)。运输到溶酶体后，所递送的药物(MMAE)经由vc接头的蛋白分解降解而释放。所释放的药物与微管蛋白的结合破坏微管网络，从而导致细胞周期停滞和细胞凋亡。SGN
‑
LIV1A也称为拉迪拉妥珠单抗维多汀(Ladiratuzumab Vedotin)(LV)。拉迪拉妥珠单抗维多汀治疗与有丝分裂停滞、巨噬细胞浸润和细胞因子信号传导上调相关(Specht等人,《肿瘤学年鉴(Ann Oncol.)》2018；29(增刊8):viii92)。
[0009]已显示SGN
‑
LIV1A减少活体内肿瘤体积，且目前正在1期临床试验中对患有LIV
‑
1阳性转移性乳腺癌的患者进行评估。临床前报告已证明用LV单一疗法的治疗会诱导免疫原性细胞死亡(ICD)(Schmid等人,《新英格兰医学杂志(N Engl J Med.)》2018；379(22)：2108
‑
21)。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供用于治疗癌症，尤其乳腺癌的方法，其包含给予抗LIV1抗体药物结合物与PD
‑
1拮抗剂的组合以治疗癌症，例如表达LIV
‑
1或表达检查点蛋白的癌症。
[0011]在各种实施例中，本专利技术提供一种用于治疗患有癌症或处于癌症风险下的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV
‑
1抗体药物结合物(LIV
‑1‑
ADC)和选自由抗PD
‑
1抗体或抗PD
‑
L1抗体组成的群组的PD
‑
1拮抗剂。
[0012]在各种实施例中，所述受试者患有乳腺癌。在一个实施例中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌或激素受体阳性癌症。在一个实施例中，所述受试者患有三阴性乳腺癌。在各种实施例中，所述受试者患有不可切除性局部晚期或转移性(LA/M)三阴性乳腺癌(TNBC)。
[0013]在各种实施例中，本专利技术提供一种用于治疗患有三阴性乳腺癌或处于三阴性乳腺癌风险下的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV
‑
1抗体药物结合物(LIV
‑1‑
ADC)和PD
‑
1拮抗剂，其中所述PD
‑
1拮抗剂是抗PD
‑
1抗体或抗PD
‑
L1抗体。
[0014]进一步考虑一种用于治疗患有原发(de novo)转移性三阴性乳腺癌的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV
‑
1抗体药物结合物(LIV
‑1‑
ADC)和PD
‑
1拮抗剂，其中所述PD
‑
1拮抗剂是抗PD
‑
1抗体或抗PD
‑
L1抗体。
[0015]在各种实施例中，所述受试者患有前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌、黑色素瘤或鳞状细胞癌。
[0016]在各种实施例中，所述受试者先前未接受细胞毒性疗法。
[0017]在各种实施例中，所述LIV
‑1‑
ADC以介于每千克(kg)所述受试者的体重1.0mg与4mg之间的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV
‑1‑
ADC以1.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV
‑1‑
ADC以1.25mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV
‑1‑
ADC以1.5mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV
‑1‑
ADC以1.75mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV
‑1‑
ADC以2.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。在一个实施例中，所述LIV
‑1‑
ADC以2.5mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。
[0018]在各种实施例中，每周一次给予所述LIV
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患有癌症或处于癌症风险下的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV
‑
1抗体药物结合物(LIV
‑1‑
ADC)和选自由抗PD
‑
1抗体和抗PD
‑
L1抗体组成的群组的PD
‑
1拮抗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有乳腺癌。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌或激素受体阳性癌症。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有三阴性乳腺癌。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有不可切除性局部晚期或转移性(LA/M)三阴性乳腺癌(TNBC)。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌、黑色素瘤或鳞状细胞癌。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未接受细胞毒性疗法。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC以介于每千克(kg)所述受试者的体重1.0mg与4mg之间的剂量给予。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC以1.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC以1.25mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC以2.5mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC以2.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每3周一次给予所述LIV
‑1‑
ADC。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周一次给予所述LIV
‑1‑
ADC。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过静脉内注射给予所述LIV
‑1‑
ADC。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1拮抗剂是选自由帕博利珠单抗(pembrolizumab)或纳武单抗(nivolumab)组成的群组的抗PD
‑
1抗体。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1拮抗剂是抗PD
‑
1抗体帕博利珠单抗。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1拮抗剂是抗PD
‑
1抗体帕博利珠单抗，且每三周一次以介于100与300mg之间的剂量给予。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注给予所述抗PD
‑
1抗体。20.一种用于治疗患有三阴性乳腺癌或处于三阴性乳腺癌风险下的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV
‑
1抗体药物结合物(LIV
‑1‑
ADC)和选自由抗PD
‑
1抗体和抗PD
‑
L1抗体组成的群组的PD
‑
1拮抗剂。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者患有不可切除性局部晚期或转移性
(LA/M)三阴性乳腺癌(TNBC)。22.根据权利要求20或21中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未接受细胞毒性疗法。23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC以介于1.0mg/kg与4.0mg/kg所述受试者的体重之间的剂量给予。24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC以1.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。25.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC以1.25mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。26.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC以2.5mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。27.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC以2.0mg/kg所述受试者的体重的剂量给予。28.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中每3周一次给予所述LIV
‑1‑
ADC。29.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中每周一次给予所述LIV
‑1‑
ADC。30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC的所述抗LIV
‑
1抗体是单克隆抗LIV
‑
1抗体。31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC的所述抗LIV
‑
1抗体包含人类化hLIV22抗体。32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC的所述抗LIV
‑
1抗体包含i)与SEQ ID NO:4中所示的重链可变区至少85％一致的氨基酸序列，和ii)与SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区至少85％一致的氨基酸序列。33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体药物结合物包含单甲基奥瑞他汀E(monomethyl auristatin E)和蛋白酶可裂解接头。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述蛋白酶可裂解接头包含硫醇反应性间隔子和二肽。35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述蛋白酶可裂解接头是由硫醇反应性顺丁烯二酰亚胺己酰基间隔子、缬氨酸
‑
瓜氨酸二肽和对氨基
‑
苯甲氧羰基间隔子组成。36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀(ladiratuzumab vedotin)。37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中：(i)所述抗PD
‑
1抗体与纳武单抗或帕博利珠单抗交叉竞争以结合于人类PD
‑
1；(ii)所述抗PD
‑
1抗体结合于与纳武单抗或帕博利珠单抗相同的抗原决定基；(iii)所述抗PD
‑
1抗体是纳武单抗；(iv)所述抗PD
‑
1抗体是帕博利珠单抗；或(v)所述抗PD
‑
1抗体是帕博利珠单抗变体。38.根据权利要求20至37中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是帕博利珠单抗或纳武单抗。39.根据权利要求20至38中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是帕博利珠单抗。40.根据权利要求20至38中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是帕博利珠单抗
且每三周一次以介于100与300mg之间的剂量给予。41.根据权利要求20至38中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注给予所述抗PD
‑
1抗体。42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症包含一种或多种表达PD
‑
L1、PD
‑
L2或PD
‑
L1和PD
‑
L2两者的细胞。43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以2.5mg/kg给予，且所述抗PD
‑
1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1
‑
2mg/kg或100
‑
300mg的剂量给予。44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以2.0mg/kg给予，且所述抗PD
‑
1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1
‑
2mg/kg或100
‑
300mg的剂量给予。45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以1.0mg/kg给予，且所述抗PD
‑
1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1
‑
2mg/kg或100
‑
300mg的剂量给予。46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LIV
‑1‑
ADC是拉迪拉妥珠单抗维多汀且以1.25mg/kg给予，且所述抗PD
‑
1抗体是帕博利珠单抗且每三周一次以1
‑
2mg/kg或100
‑
300mg的剂量给予。47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中每三周一次以200mg的剂量给予所述帕博利珠单抗。48.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中每三周一次给予所述LIV
‑1‑
ADC。49.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中每周一次给予所述LIV
‑1‑
ADC。50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中历经约30分钟的时间段通过静脉内输注给予所述LIV1
‑
ADC。51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注给予所述抗PD
‑
1抗体持续大约30分钟或大约60分钟的持续时间。52.一种用于治疗患有原发(de novo)转移性三阴性乳腺癌的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予LIV
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1抗体药物结合物(LIV
‑1‑
ADC)和选自由抗PD
‑
1抗体和抗PD
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【专利技术属性】
技术研发人员：王泽京，尼古拉斯，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：