用于治疗前列腺癌的PD-1拮抗剂和基于李斯特菌的疫苗的组合制造技术

本公开描述了组合疗法以及所述组合疗法治疗前列腺癌的用途，所述组合疗法包括程序性死亡1受体(PD

【技术实现步骤摘要】
用于治疗前列腺癌的PD
‑
1拮抗剂和基于李斯特菌的疫苗的组合
[0001]本申请是申请日为2015年7月17日、专利技术名称为“用于治疗前列腺癌的PD
‑
1拮抗剂和基于李斯特菌的疫苗的组合”的中国专利技术专利申请No.201580049879.1的分案申请。


[0002]本专利技术涉及可用于治疗癌症的组合疗法。具体地讲，本专利技术涉及程序性死亡1蛋白(PD
‑
1)的拮抗剂与减毒活重组李斯特菌(Listeria)菌株组合用于治疗前列腺癌，该减毒活重组李斯特菌菌株包含含PEST序列的多肽或含PEST序列的肽融合至肿瘤相关抗原而形成的融合蛋白。

技术介绍

[0003]PD
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1被认为在免疫调节和外周耐受维持中发挥着重要作用。PD
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1在未暴露的T、B和NKT细胞上中度表达，并且通过淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的T/B细胞受体信号转导而上调(1)。
[0004]PD
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1、PD
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L1(B7
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H1)和PD
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L2(B7
‑
DC)的两个已知配体在各种组织中产生的人类癌症中表达。在大量例如卵巢癌、肾癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑素瘤样品组中，据显示PD
‑
L1表达与预后差和总体存活率下降相关，不论后续治疗如何(2
‑
13)。相似地，据发现肿瘤浸润性淋巴细胞上的PD
‑
1表达是乳腺癌和黑素瘤中T细胞功能异常的标志(14
‑
15)，并且与肾癌的预后差相关(16)。因此，已提出PD
‑
L1表达性肿瘤细胞与PD
‑
1表达性T细胞相互作用，以减弱T细胞活化和逃避免疫监视，从而造成削弱的对肿瘤的免疫应答。
[0005]抑制PD
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1与其配体PD
‑
L1和PD
‑
L2中的一者或两者之间的相互作用的多个单克隆抗体正在临床开发中以用于治疗癌症。已提出，如果与其他已批准的或实验中的癌症疗法例如放疗、外科手术、化疗剂、靶向疗法、抑制肿瘤中失调的其他信号转导通路的药剂以及其他免疫增强剂组合施用，可增强此类抗体的功效。
[0006]单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)(Lm)是导致李斯特菌溶血的革兰氏阳性兼性细胞内病原体。一旦侵入宿主细胞，Lm即可通过产生裂解血管膜的成孔蛋白李斯特菌溶血素0(LLO)而逃离吞噬溶酶体，使其进入细胞质，在细胞质中，根据肌动蛋白多聚化蛋白(ActA)的迁移性而复制并传播到相邻的细胞。在细胞质中，Lm分泌性蛋白被蛋白酶降解，并加工成内质网中与MHC I类分子相关的肽。

技术实现思路

[0007]在一个实施例中，本专利技术提供用于治疗人类个体中的前列腺癌的方法，该方法包括向个体施用组合疗法，该组合疗法包括PD
‑
1拮抗剂和减毒活细菌菌株，该减毒活细菌菌株用于刺激能够驱动对前列腺特异性抗原(PSA)表达细胞的细胞免疫应答的抗原呈递细胞(APC)。
[0008]在另一个实施例中，本专利技术提供用于治疗人类个体中的前列腺癌的方法，该方法
包括向个体施用组合疗法，该组合疗法包括PD
‑
1拮抗剂和减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株，该减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株通过用表达融合至截短李斯特菌溶血素O(tLLO)的PSA抗原的表达载体转化而生物工程化。
[0009]在又一个实施例中，本专利技术提供用于治疗人类个体中的前列腺癌的方法，该方法包括向个体施用组合疗法，该组合疗法包括PD
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1拮抗剂和LmddA
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pADV142)菌株。
[0010]在另一个实施例中，本专利技术提供用于治疗人类个体中的前列腺癌的方法，该方法包括向个体施用组合疗法，该组合疗法包括PD
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1拮抗剂和LmddA
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，klk3融合至染色体中的hly基因)菌株。
[0011]在另一个实施例中，本专利技术提供用于治疗患者中的前列腺癌的药剂，该药剂包含与减毒活细菌菌株组合使用的PD
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1拮抗剂，该减毒活细菌菌株用于刺激能够驱动对PSA表达性细胞的细胞免疫应答的抗原呈递细胞(APC)。
[0012]在又一个实施例中，本专利技术提供用于治疗患者中的前列腺癌的药剂，该药剂包含与减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株组合使用的PD
‑
1拮抗剂，该减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株通过用表达融合至截短李斯特菌溶血素O(tLLO)的PSA抗原的表达载体转化而生物工程化。
[0013]在又一个实施例中，本专利技术提供用于治疗患者中的前列腺癌的药剂，该药剂包含与LmddA
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pADV142)菌株组合使用的PD
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1拮抗剂。在另一个实施例中，本专利技术提供用于治疗患者中的前列腺癌的药剂，该药剂包含与LmddA
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，klk3融合至染色体中的hly基因)菌株组合使用的PD
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1拮抗剂。
[0014]在又一个实施例中，本专利技术提供用于治疗患者中的前列腺癌的药剂，该药剂包含与PD
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1拮抗剂组合使用的减毒活细菌菌株，该减毒活细菌菌株用于刺激能够驱动对PSA表达性细胞的细胞免疫应答的抗原呈递细胞(APC)。
[0015]在又一个实施例中，本专利技术提供用于治疗患者中的前列腺癌的药剂，该药剂包含与PD
‑
1拮抗剂组合使用的减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株，该减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株通过用表达融合至截短李斯特菌溶血素O(tLLO)的PSA抗原的表达载体转化而生物工程化。
[0016]在另一个实施例中，本专利技术提供用于治疗患者中的前列腺癌的药剂，该药剂包含与PD
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1拮抗剂组合使用的LmddA
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活细菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
‑
1)的拮抗剂，其中所述减毒活细菌菌株刺激能够驱动对PSA表达性细胞的细胞免疫应答的抗原呈递细胞(APC)。2.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
‑
1)的拮抗剂，其中所述减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株包括用表达融合至截短李斯特菌溶血素O(tLLO)的PSA抗原的表达载体转化的生物工程化菌株。3.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
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1)的拮抗剂，其中所述减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株包括LmddA
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pADV142)菌株。4.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
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1)的拮抗剂，其中所述减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株包括LmddA
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，klk3融合至染色体中的hly基因)菌株。5.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活细菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
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1)的拮抗剂，其中所述减毒活细菌菌株刺激能够驱动对PSA表达性细胞的细胞免疫应答的抗原呈递细胞(APC)。6.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
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1)的拮抗剂，其中所述减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株包括用表达融合至截短李斯特菌溶血素O(tLLO)的PSA抗原的表达载体转化的生物工程化菌株。7.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
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1)的拮抗剂，其中所述减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株包括LmddA
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pADV142)菌株。8.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
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1)的拮抗剂，其中所述减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株包括LmddA
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，klk3融合至染色体中的hly基因)菌株。9.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活细菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
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1)的拮抗剂，其中所述减毒活细菌菌株刺激能够驱动对PSA表达性细胞的细胞免疫应答的抗原呈递细胞(APC)。10.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
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1)的拮抗剂，其中所述减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株包括用表达融合至截短李斯特菌溶血素O(tLLO)的PSA抗原的表达载体转化的生物工程化菌株。11.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
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1)的拮抗剂，其中所述减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株包括LmddA
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pADV142)菌株。12.一种用于治疗诊断为前列腺癌的患者的药剂，所述药剂包含与减毒活单核细胞增
多性李斯特菌菌株组合使用的程序性死亡1蛋白(PD
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1)的拮抗剂，其中所述减毒活单核细胞增多性李斯特菌菌株包括LmddA
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【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：