PRMT5抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种化合物，所述化合物选自：以及它们的药学上可接受的盐、酯和前药，它们是PRMT5抑制剂。还提供了制备本文公开的化合物的方法，包含本文公开的化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗癌症、镰状细胞病和遗传性胎儿血红蛋白持续存在症(HPFH)突变的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PRMT5抑制剂
[0001]专利技术背景
[0002]PRMT5(亦称JBP1、SKB1、lBP72、SKB1his和HRMTIL5)是一种II型精氨酸甲基转移酶，并且首次在与Janus酪氨酸激酶(Jak2)相互作用的蛋白质的双杂交搜索中鉴定(Pollack等人，1999)。PRMT5在基因转录的控制和调节中起重要作用。尤其，已知PRMT5使组蛋白H3在Arg
‑
8(与由PRMT4甲基化的位点不同的位点)处对称地甲基化，并且使组蛋白H4在Arg
‑
3(由PRMT1甲基化的相同位点)处对称地甲基化。据报告，PRMT5发挥多种作用，包括但不限于影响细胞活力、干性(stemness)、DNA损伤修复和RNA剪接(Clarke等人,Mol Cell(2017)；Chiang等人,Cell Rep(2017)；Gerhart等人,Sci Rep(2018))。具体而言，对PRMT5的抑制诱导p53的负调控因子MDM4的选择性剪接，从而导致MDM4的短同种型(MDM4
‑
S)的表达增加、全长同种型(MDM4
‑
FL)的表达降低以及p53活性增加(Gerhart等人Sci Rep(2018))。p53的大部分生理功能都归因于它作为转录激活因子的作用，从而对损害DNA的剂作出反应。在大约一半的人类癌症病例中，p53状态是野生型。这些包括94％的宫颈癌、87％的血液恶性肿瘤、85％的骨癌和内分泌腺癌以及75％的原发性乳腺癌。通过抑制遏制其功能的机制而恢复具有野生型p53的癌细胞中的p53导致生长停滞和细胞凋亡，并且被认为是一种潜在有效的肿瘤遏制手段。
[0003]响应于由包括阿霉素、喜树碱和UV光在内的多种剂引起的DNA损伤以及还响应于用Nutlin
‑
3治疗，PRMT5的敲低导致亚G1群体的增加和G1细胞的伴随减少，以及在p53存在下细胞凋亡的显著增加。PRMT5的敲低还导致p21(在p53反应期间调控细胞周期停滞的一种关键p53靶基因)和MDM2(一种p53 E3泛素连接酶)的水平增加，但不导致PUMA、NOXA、AlP1和APAF1(与细胞凋亡有关的p53靶基因)的水平增加。
[0004]PRMT5(而不是PRMT1或CARM1/PRMT4)的敲低导致p53稳定性降低、基础p53水平降低、p53寡聚化降低，并且还降低了elF4E的表达，elF4E是参与核糖体与mRNA的结合的翻译机制的一种主要组分。事实上，elF4E是一种有效的致癌基因，其已显示促进体外恶性转化和人类癌症形成。
[0005]报告了PRMT5在实体(Clarke等人,Mol Cell(2017))和血液系统肿瘤模型(Hamard等人,Cell Rep(2018))中调控高保真同源重组介导的DNA修复中的作用的小组已对PRMT5在DNA损伤反应中的作用进行了探讨。
[0006]PRMT5在大约一半的人类癌症病例中异常表达，从而进一步将这种机制与癌症联系起来。已在前列腺癌(Gu等人，2012)、肺癌(Zhongping等人，2012)、黑素瘤癌症(Nicholas等人，2012)、乳腺癌(Powers等人，2011)、结肠直肠癌(Cho等人，2012)、胃癌(Kim等人，2005)、食道癌和肺癌(Aggarwal等人，2010)以及B细胞淋巴瘤和白血病(Wang,2008)的患者组织样品和细胞系中观察到了PRMT5过表达。此外，已证明黑素瘤、乳腺癌和结肠直肠癌中PRMT5的表达升高与预后不良相关。
[0007]包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)在内的淋巴系统恶性肿瘤与PRMT5的过表达相关。相对于正常CD19+B淋巴细胞，PRMT5在许多患者来源的伯基特氏淋巴瘤；套细胞淋巴瘤(MCL)；体外EBV转化的淋巴瘤；白血病细胞系；和B
‑
CLL细胞系中的细胞核和细胞溶质中过
表达(在蛋白质水平上)(Pal等人,2007；Wang等人,2008)。令人感兴趣地，尽管这些肿瘤细胞中PRMT5蛋白的水平升高，但PRMT5 mRNA的水平降低(到1/2
‑
1/5)。然而，PRMT5 mRNA的翻译在淋巴瘤细胞中增强，从而导致PRMT5的水平增加(Pal等人,2007；Wang等人,2008)。
[0008]除了基因组变化外，CLL与几乎所有癌症一样，具有异常的表观遗传异常，其特征在于全局低甲基化和包括肿瘤抑制基因的启动子的阻抑性高甲基化热点。虽然表观遗传学在CLL的起源和进展中的作用仍不清楚，但表观遗传变化似乎发生在疾病的早期，并且特定DNA甲基化模式与较差的预后相关(Chen等人，2009；Kanduri等人，2010)。组蛋白H3R8和H4R3的全局对称甲基化在转化的淋巴样细胞系和MCL临床样品中增加(Pal等人，2007)，与在多种淋巴样癌细胞系和MCL临床样品中观察到的PRMT5过表达相关。
[0009]因此，PRMT5是用于鉴定新型癌症治疗剂的靶标。
[0010]血红蛋白是红细胞中的主要蛋白质，并且对于将氧气从肺部输送到组织至关重要。在成年人中，最常见的血红蛋白类型是称为血红蛋白A的四聚体，其由两个α亚基和两个β亚基组成。在人类婴儿中，血红蛋白分子由两条α链和两条γ链组成。随着婴儿成长，γ链逐渐被β亚基替代。从出生时开始的人类β样珠蛋白基因亚型从胎儿(γ)到成人(β)的发育转换预示着血红蛋白病β
‑
地中海贫血或镰状细胞病(SCD)的发作。在β
‑
地中海贫血中，不产生成人链。在SCD中，β珠蛋白基因中的编码序列中的点突变导致产生具有改变的聚合性质的蛋白质。成人γ
‑
珠蛋白基因表达增加(在遗传性胎儿血红蛋白持续存在症(hereditary persistence of foetal hemoglobin)(HPFH)突变的情况下)显著减轻β
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地中海贫血和SCD的临床严重程度的观察结果促使人们寻求治疗策略来逆转γ
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珠蛋白基因沉默。迄今为止，这已通过药理学诱导，使用广泛影响表观遗传修饰(包括DNA甲基化和组蛋白脱乙酰化)的化合物而实现。更具靶向性的疗法的发展取决于支持胎儿珠蛋白基因沉默的分子机制的鉴定。尽管对HPFH突变进行了详尽的研究，并且在珠蛋白基因调控的许多其它方面取得了相当大的进展，但这些机制仍然难以捉摸。
[0011]PRMT5在触发协调的阻抑性表观遗传事件中起关键作用，所述事件始于组蛋白H4精氨酸3的二甲基化(H4R3me2s)，并最终导致DNA甲基化和γ基因的转录沉默(Rank等人，2010)。与阻抑性标记物的同步建立不可或缺的是含有DNA甲基转移酶DNMT3A和其它阻遏蛋白的PRMT5依赖性复合物的组装(Rank等人，2010)。DNMT3A被直接募集以与PRMT5诱导的H4R3me2s标记结合，并且通过shRNA介导的PRMT5敲低或缺乏甲基转移酶活性的PRMT5突变形式的强制表达所致的此标记的损失导致γ基因表达的显著上调本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，所述化合物选自：或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：所述化合物选自：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物是：((3R,3
’
R)
‑
3'
‑
羟基
‑
1,4
‑
二氢
‑
1'H,2H
‑
螺[异喹啉
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基)[8
‑
(甲氧基甲基)
‑6‑
(三氟甲基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基]甲酮，(6
‑
溴
‑8‑
((S)
‑1‑
甲氧基乙基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)((3R,3'R)
‑
3'
‑
羟基
‑
1,4
‑
二氢
‑
2H
‑
螺[异喹啉
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基)甲酮，(6
‑
溴
‑8‑
((R)
‑1‑
甲氧基乙基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)((3R,3'R)
‑
3'
‑
羟基
‑
1,4
‑
二氢
‑
2H
‑
螺[异喹啉
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基)甲酮，(6
‑
溴
‑7‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶
‑2‑
基)[(3R,3'R)
‑
3'
‑
羟基
‑
1,4
‑
二氢
‑
1'H,2H
‑
螺[异喹啉
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基]甲酮，或(6
‑
环丙基咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶
‑2‑
基)[(3R,3'R)
‑
3'
‑
羟基
‑
1,4
‑
二氢
‑
1'H,2H
‑
螺[异喹
啉
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基]甲酮。4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是：或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是：或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是：或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是：或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是：((3R,3
’
R)
‑
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‑
羟基
‑
1,4
‑
二氢
‑
1'H,2H
‑
螺[异喹啉
‑
3,4'
‑
哌啶]

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：