用于治疗癌症的PD-1拮抗剂、VEGFR/FGFR/RET酪氨酸激酶抑制剂和CBP/β-联蛋白抑制剂的组合制造技术

本公开描述了组合疗法，所述组合疗法包含程序性死亡1受体(PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的PD
‑
1拮抗剂、VEGFR/FGFR/RET酪氨酸激酶抑制剂和CBP/
β
‑
联蛋白抑制剂的组合
[0001]序列表的引用本申请含有序列表，其已经以ASCII格式电子提交，并通过引用以其整体并入本文。在2020年10月27日创建的所述ASCII副本命名为213597_0005_00_ST25，并且大小为31,517个字节。
[0002]相关申请的引用本申请要求2019年10月29日提交的美国临时申请号62/927,334和62/927,576的优先权和权益，其内容通过引用以其整体并入本文。


[0003]公开了可用于治疗癌症的组合疗法。公开了组合疗法，所述组合疗法包含程序性死亡1 (PD
‑
1)蛋白质的拮抗剂、乐伐替尼(一种多受体酪氨酸激酶(多RTK)抑制剂)或其药学上可接受的盐以及E7386 (一种抑制CBP和β
‑
联蛋白之间的相互作用的CBP/β
‑
联蛋白抑制剂)或其药学上可接受的盐。还公开了肿瘤治疗剂，其含有抗PD
‑
1抗体、乐伐替尼或其药学上可接受的盐和E7386或其药学上可接受的盐的组合。

技术介绍

[0004]PD
‑
1被认为是免疫调节和维持外周耐受的重要参与者。PD
‑
1在幼稚T细胞、B细胞和自然杀伤T (NKT)细胞上适度表达，并通过T/B
‑
细胞受体信号传导在淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上上调(1)。<br/>[0005]用于PD
‑
1、PD
‑
L1 (B7
‑
H1)和PD
‑
L2 (B7
‑
DC)的两种已知的配体在各种组织中产生的人癌症中表达。在例如卵巢癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑素瘤的大量样品组中，显示与随后的治疗无关，PD
‑
L1表达与不良预后和总生存期减少相关(2
‑
13)。类似地，发现肿瘤浸润淋巴细胞上的PD
‑
1表达标记乳腺癌和黑素瘤中的功能障碍的T细胞(14
‑
15)并且与肾癌中的不良预后相关(16)。已经提出表达PD
‑
L1的肿瘤细胞与表达PD
‑
1的T细胞相互作用以减弱T细胞激活和逃避免疫监视，从而有助于针对肿瘤的受损的免疫应答。因此，针对PD
‑
1受体或PD
‑
L1配体的抗体可以抑制它们之间的结合，导致对肿瘤细胞的免疫作用增加(23)。
[0006]抑制PD
‑
1与其配体PD
‑
L1和PD
‑
L2中的一种或两者之间的相互作用的若干单克隆抗体已被FDA批准使用，并且另外的单克隆抗体处于治疗癌症的临床开发中。已经提出，如果与其它批准的或实验性癌症疗法(例如放射、手术、化疗剂、靶向疗法、抑制肿瘤中失调的其它信号传导途径的药剂和其它免疫增强剂)组合给药，则可以增强这样的抗体的功效。
[0007]派姆单抗是抗PD
‑
1抗体，在美国被批准作为单一疗法或与某些其它药剂组合用于治疗许多肿瘤类型，包括黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、尿道上皮癌、微卫星不稳定性高癌、胃癌、食道癌、宫颈癌、肝细胞癌(HCC)、Merkel细胞瘤(MCC)、肾细胞癌
2011; 186:784
‑
790)。因此，CBP/β
‑
联蛋白抑制剂被认为促进T细胞的分化和T细胞的激活。
[0016]其化学名称为(6S,9aS)
‑
N
‑
苄基
‑8‑
({6
‑
[3
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)氮杂环丁烷
‑1‑
基]吡啶
‑2‑
基}甲基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
羟基苄基)
‑
4,7
‑
二氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)六氢
‑
2H
‑
吡嗪并[2,1
‑
c][1,2,4]三嗪
‑
1(6H)
‑
甲酰胺的E7386是具有以下结构的潜在的CBP/β
‑
联蛋白抑制剂：。
[0017]E7386单独(美国专利10,259,817和9,174,998)或与抗PD
‑
1抗体组合疗法(美国专利公开2018/0185395)或与乐伐替尼组合疗法(加拿大专利公开3044658)可以表现出抗肿瘤作用。
[0018]通常，肿瘤治疗剂在单独给药时通常不是对所有患者有效。因此，已经尝试通过将这样的治疗剂组合来提高它们的治愈率(22)。

技术实现思路

[0019]如本文所公开的，给予(i)不是阿特珠单抗(atezolizumab)的PD
‑
1拮抗剂、(ii)乐伐替尼(lenvatinib)或其药学上可接受的盐和(iii) E7386或其药学上可接受的盐的组合获得了出乎意料的优异的抗肿瘤作用。
[0020]提供了用于治疗个体癌症的方法，其包括给予所述个体组合疗法，所述组合疗法包含不是阿特珠单抗的PD
‑
1拮抗剂、乐伐替尼或其药学上可接受的盐和E7386或其药学可接受的盐。在一些情况下，所述个体是人。所述癌症可以是实体瘤，例如肾细胞癌(RCC)、结肠直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)、黑素瘤、膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌、尿道上皮癌和头颈的鳞状细胞癌。所述癌症可以是晚期癌症或转移性癌症。
[0021]所述方法的PD
‑
1拮抗剂可以是单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些情况下，所述拮抗剂是抗PD
‑
1抗体。所述拮抗剂可以是派姆单抗(pembrolizumab)或纳武单抗(nivolumab)。
[0022]在一些情况下，所述方法的PD
‑
1拮抗剂是派姆单抗、西米普利单抗(cemiplimab)或纳武单抗，优选派姆单抗。在一些治疗方案中，派姆单抗的给药可以在乐伐替尼或其药学上可接受的盐和/或E7386或其药学上可接受的盐的给药之后进行。在一些情况下，在派姆单抗和/或E7386或其药学上可接受的盐之后给予乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0023]提供了用于治疗诊断患有癌症的人个体的方法，所述方法包括给予所述个体组合疗法持续至少24周。所述组合疗法包括派姆单抗、乐伐替尼或其药学上可接受的盐和E7386本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗人受试者的癌症的方法，所述方法包括给予个体组合疗法，所述组合疗法包含：(i)程序性死亡1蛋白质(PD
‑
1)的拮抗剂；(ii)具有以下结构的乐伐替尼：或其药学上可接受的盐；和(iii)具有以下结构的(6S,9aS)
‑
N
‑
苄基
‑8‑
({6
‑
[3
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)氮杂环丁烷
‑1‑
基]吡啶
‑2‑
基}甲基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
羟基苄基)
‑
4,7
‑
二氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)六氢
‑
2H
‑
吡嗪并[2,1
‑
c][1,2,4]三嗪
‑
1(6H)
‑
甲酰胺(E7386)：或其药学上可接受的盐，其中所述PD
‑
1拮抗剂不是阿特珠单抗。2.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。3.权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自：肾细胞癌(RCC)、结肠直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)、黑素瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌和头颈的鳞状细胞癌。4.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是RCC。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段。6.权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1拮抗剂是抗PD
‑
1抗体。7.权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1拮抗剂是派姆单抗或纳武单抗。8.权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1拮抗剂是派姆单抗。9.权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐每天给药；和派姆单抗每三周一次给药。10.权利要求9所述的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐以24 mg、20 mg、18 mg、12 mg或8 mg的日剂量给药；和派姆单抗每三周一次以200 mg的剂量给予成人受试者或以2 mg/kg (至多200 mg)的剂量给予小儿受试者。11.权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中乐伐替尼或其药学上可接受的盐是甲磺酸乐伐替尼；和E7386或其药学上可接受的盐是E7386。12.用于治疗癌症的药物组合物，所述组合物包含(6S,9aS)
‑
N
‑
苄基
‑8‑
({6
‑
[3
‑
(4
‑
乙
基哌嗪
‑1‑
基)氮杂环丁烷
‑1‑
基]吡啶
‑2‑
基}甲基)
‑6‑
(2
‑
氟
‑4‑
羟基苄基)
‑
4,7
‑
二氧代
‑2‑
(丙
‑2‑
烯
‑1‑
基)六氢
‑
2H
‑
吡嗪并[2,1
‑
c][1,2,4]三嗪
‑
1(6H)
‑
甲酰胺(E7386)或其药学上可接受的盐，其中E7386或其药学上可接受的盐与(a)乐伐替尼或其药学上可接受的盐；和(b)抗PD
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1抗体组合给药。13.用于治疗癌症的药物组合物，所述组合物包含抗PD
‑
1抗体，其中所述抗PD
‑
1抗体与(a)乐伐替尼或其药学上可接受的盐；和(b) (6S,9aS)
‑
N
‑
苄基
‑8‑
({6
‑
[3
‑
(4
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【专利技术属性】
技术研发人员：小泽阳一，船桥泰博，加藤悠，
申请(专利权)人：默沙东公司MSD国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：