一种阿托伐他汀钙中间体杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物分析及原料药合成领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体杂质及其制备方法。研究发现，当制备阿托伐他汀钙中间体4‑甲基‑3‑酮基‑N‑苯基戊酰胺时，苯胺过量和温度高于120℃时，会产生一种杂质，该杂质确定为N,N′‑二苯基脲。本发明专利技术开发了一种N,N′‑二苯基脲新的制备方法，反应路线如下：以4‑甲基‑3‑酮基‑N‑苯基戊酰胺和苯胺为原料，水做溶剂，进行高温缩合反应，反应完全后经自然降温结晶、重结晶得含量在99.0%以上的N,N′‑二苯基脲，收率80～85%。对该杂质形成条件进行了确认后，能适时监控阿托伐他汀钙中间体4‑甲基‑3‑酮基‑N‑苯基戊酰胺的反应进度及质量，从而控制阿托伐他汀钙中间体4‑甲基‑3‑酮基‑N‑苯基戊酰胺的质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物分析及原料药合成领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体杂质及其制备方法。
技术介绍
4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺-N-苯基戊酰胺是制备阿托伐他汀钙主环M4的关键中间体。阿托伐他汀钙主环M4名称为4-氟-α-（2-甲基-1-氧丙基）-1-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺，用来合成他汀类降血脂药物阿托伐他汀钙。阿托伐他汀钙可治疗总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高，载脂蛋白B升高和甘油三酯升高，还可治疗原发性高胆固醇血症，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高血脂症。4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺-N-苯基戊酰胺的结构如下：目前4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺-N-苯基戊酰胺采用的合成路线：以异丁酰乙酸甲酯为起始原料，与苯胺进行酰胺化反应，生成4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺-N-苯基戊酰胺。在对阿托伐他汀钙原料药进行质量研究中发现，生成中间体4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺-N-苯基戊酰胺的过程中，当苯胺过量和温度高于120℃时，会有一杂质产生。该杂质经确定为N,N′-二苯基脲，结构如下式：
技术实现思路
在对阿托伐他汀钙原料药进行质量研究中发现，生成中间体4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺-N-苯基戊酰胺的过程中有一杂质产生，该杂质为N,N′-二苯基脲。本专利技术开发了一种N,N′-二苯基脲新的制备方法：以4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺和苯胺为原料，水做溶剂，进行高温缩合反应，反应完全后自然降温结晶，过滤，漂洗，粗品重结晶即得。反应式如下：可能的反应机理：4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺与苯胺发生酰胺化反应，生成N,N′-二苯基脲和3-甲基-2-丁酮。杂质的制备方法为以4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺和苯胺为原料，水做溶剂，进行高温缩合反应；4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺与苯胺的物质的量之比为1：1.1~2.0；反应温度为120-150℃；反应完全后自然降温结晶，过滤，漂洗，粗品乙醇重结晶，得含量在99.0%以上的N,N′-二苯基脲；对该杂质形成条件进行了确认后，能适时监控阿托伐他汀钙中间体4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺的反应进度及质量，从而控制阿托伐他汀钙中间体4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺的质量。具体实施方式以下通过具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步详细描述，但本专利技术的保护范围并不局限于此。实施例1一种阿托伐他汀钙中间体杂质及其制备方法，合成步骤如下：向干燥洁净的反应瓶中依次投入102.5g(0.5mol)4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺、55.8g（0.6mol）苯胺、20g水、10g冰乙酸。缓慢开启搅拌，加热至内温100℃，以10℃/h升温至125℃，保温反应5小时，取样检测反应完成。停止加热，搅拌自然降温，结晶4h，有大量的白色固体生成，过滤，50ml乙醇漂洗滤饼，烘干得产物粗品98.1g。粗品用乙醇900mL重结晶，烘干后得到N,N′-二苯基脲精品89.6g，HPLC分析含量99.13%，收率84.5%。对杂质N,N′-二苯基脲形成条件进行了确认后，能适时监控阿托伐他汀钙中间体4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺的反应进度及质量，从而控制阿托伐他汀钙中间体4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺的质量。实施例2一种阿托伐他汀钙中间体杂质及其制备方法，合成步骤如下：向干燥洁净的反应瓶中依次投入102.5g(0.5mol)4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺、70.0g（0.75mol）苯胺、20g水、10g冰乙酸。缓慢开启搅拌，加热至内温100℃，以10℃/h升温至130℃，保温反应5小时，取样检测反应完成。停止加热，搅拌自然降温，结晶4h，有大量的白色固体生成，过滤，50ml乙醇漂洗滤饼，烘干得产物粗品98.1g。粗品用乙醇900mL重结晶，烘干后得到N,N′-二苯基脲精品88.4g，HPLC分析含量99.43%，收率83.5%。对杂质N,N′-二苯基脲形成条件进行了确认后，能适时监控阿托伐他汀钙中间体4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺的反应进度及质量，从而控制阿托伐他汀钙中间体4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺的质量。本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体杂质及其制备方法，当制备阿托伐他汀钙中间体4‑甲基‑3‑酮基‑N‑苯基戊酰胺时，苯胺过量和温度高于140℃时，会产生一种杂质，该杂质确定为N,N′‑二苯基脲。

【技术特征摘要】
1.本发明具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体杂质及其制备方法，当制备阿托伐他汀钙中间体4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺时，苯胺过量和温度高于140℃时，会产生一种杂质，该杂质确定为N,N′-二苯基脲。2.本发明开发了一种阿托伐他汀钙中间体杂质及其制备方法，制备路线如下：以4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺和苯胺为原料，水做溶剂，进行高温缩合反应，反应完全后自然降温结晶，过滤，漂洗，得到的粗品重结晶后得含量在99.0%以上的N...

【专利技术属性】
技术研发人员：岳姗姗，
申请(专利权)人：岳姗姗，
类型：发明
国别省市：河南;41