本发明专利技术公开了一种式(I)所示的1‑(3‑甲氧丙基)‑4‑哌啶胺的制备方法，其包括如下列步骤：(1)将式(II)化合物在氨的溶液中反应制得式(III)化合物；(2)将式(III)化合物与1，3‑二溴‑5，5‑二甲基海因在碱性条件下反应制得式(I)化合物。本制备方法无特殊反应设备要求，操作简便，适于工业化生产；收率高，三废少，成本低；产品化学纯度高，无重金属残留问题。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种制备普卡必利中间体的新工艺。
技术介绍
便秘属于胃肠动力性疾患，是最常见的胃肠道疾病症候群，随着社会人口老龄化的趋势，饮食结构的改变以及精神心理和社会因素的影响，便秘尤其是顽固性便秘已成为一个社会问题，其发病率高，病因复杂，往往给患者带来许多痛苦和烦恼，严重影响着患者的生活质量。特别是老年人便秘是一个严重的健康问题。便秘与结肠癌、心、脑血管疾病和老年性痴呆等发生有关，而中国老年人口逐年增加，在人口中比重越来越大，因此对便秘的治疗不可忽视。药物治疗在便秘中占有重要地位，临床中对便秘的治疗药物有较大需求，特别是促动力药。普卡必利(Prucalopride)化学名为4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利时Movetis公司开发的5羟色胺受体拮抗剂，2009年10月在欧盟获批用于治疗慢性便秘。这种肠蠕动药物是新一代选择性、高亲和力5-HT4受体激动剂的第一个化合物，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。在普卡必利合成路线中，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)是必不可少的中间体之一。其通常的合成方法分为如下四种：路线一：该路线是目前1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺生产中常用路线，其以4-哌啶酮盐酸盐一水合物为原料。羰基转化为氨基是合成的关键，可用盐酸羟胺使羰基成肟，再经还原得氨基。此法需经两步反应，需使用高压催化氢化，使用重金属催化剂钯碳，其成本高，如 使用易燃易爆的Raney Ni则操作危险性较高。同时使用钯碳或Raney Ni也给原料药普卡必利带来重金属残留的风险(Ref：CN103508939)，因为1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)只需一步反应就得到普卡必利原料药。路线二：目前也有以Pd/C为催化剂，氨气作为氮源，氢气作为氢源，直接将羰基还原为氨基。该路线高压反应条件更为难控，需使用高成本重金属催化剂钯碳，同样给原料药普卡必利带来重金属残留的风险(Ref：CN102898356A)。路线三：该路线条件温和，但关键起始原料市场4-N-Boc-哌啶合成工艺复杂，价格较贵，并不适合用于大规模生产1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(Ref：CN102295594A)。路线四：该路线以4-甲酰胺哌啶、高价碘化合物二(三氟乙酰氧)碘苯(PhI(O2CCF3)2)为原料，通过重排生成产物。两个原料价格都很高，同时高价碘化合物仍存在的稳定性与安全性问题一直都制约其大规模用于工业化生产(Ref：US6479487)。综上所述，以上四条路线有一定的不足，所得产品生产成本较高，使得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)售价较高，如何有效降低其生产成本一直是研究热点。专利技术人在重复该工作时，所得部分产品颜色较深，化学纯度不高，不符合普卡必利原料药生产的质量需要，因此有必要开发新的合成方法以降低成本，同时进一步提高产品质量。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成一种制备普卡必利中间体的新方法。具体来说，本专利技术提供一种制备普卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的新工艺该方法如下列反应式所示：其中R为1～10个碳的非取代的或取代的直链或支链烷基；具体包括以下步骤：(1)将式(II)化合物在氨的溶液中反应制得式(III)化合物；(2)将式(III)化合物与1，3-二溴-5，5-二甲基海因在碱性条件下反应制得式(I)化合物。式(II)化合物是4-甲酸甲酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-1)或4-甲酸乙酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-2)。如上所述的方法，在步骤(1)中所采用的氨的有机溶液是氨的水溶液、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的正丙醇溶液、氨的异丙醇溶液、氨的正丁醇溶液、氨的异丁醇溶液中的一种或多种混合溶液；所采用的反应温度为20～100℃；所采用的反应时间为1～12h。如上所述的方法，在步骤(2)中所采用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；所采用的溶剂是水、乙腈、丙酮、丁酮、DMF的一种或多种混合溶液；所采用的温度是-10～100℃；所采用的1，3-二溴-5，5-二甲基海因与式(III)化合物摩尔比是0.2～5∶1；所采用的反应时间为1～24h。本专利技术的有益效果特别的，本专利技术人发现当采用1-(3-甲氧丙基)-哌啶-4-甲酸酯(式II化合物)为原料时，其在氨的溶液中可以充分氨解，以高收率获得4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(式III化合物)，反应液经简单浓缩后即可用于下一步反应。同时值得注意的是，当采用4-甲酰胺-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(式III化合物)与1，3-二溴-5，5-二甲基海因(二溴海因)在碱性条件下反应发生霍夫曼降解反应(Hofmann降解)，可以高收率的获得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)，产品纯度大于98％，符合普卡必利原料药生产要求，同时产品经简单精馏即可获得更高纯度产品(纯度大于99.5％)。二溴海因是关键原料之一。二溴海因是一种释放有效溴的消毒剂，是养殖业常用的杀菌剂，成本极低，同时与通常意义上的降解试剂(如液溴)相比，二溴海因储存使用都很安全。霍夫曼降解反应的反应方式很多，试剂成本也不尽相同，经多次尝试发现，二溴海因是一种有效的降解试剂，所得降解产物1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(式I化合物)纯度很高。关键原料1-(3-甲氧丙基)-哌啶-4-甲酸酯类化合物(式II化合物)可以由价廉易得的4-哌啶甲酸经两步反应制得，成本低。本制备方法无特殊反应设备要求，操作简便，适于工业化生产；收率高，三废少，成本低；产品化学纯度高，无重金属残留问题。该工艺将有利于推动普卡必利原料药的产业化。附图说明图1.式III化合物氢谱图2.式I化合物氢谱图3.式I化合物精馏前GC谱图图4.式I化合物精馏后GC谱图图5.普卡必利的HPLC谱图具体实施方式下面通过实施例具体说明本专利技术的内容。在本专利技术中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本专利技术，并不是用来限制本专利技术的范围。实施例14-哌啶甲酸甲酯盐酸盐的合成将4-哌啶甲酸(500g，3.87mol)和甲醇(2.5L)加入反应瓶，滴加氯化亚砜(460.4g，3.87mol)，滴加的过程中温度明显上升，滴加完毕，外温升至80℃回流反应3h。50℃减压浓缩反应液得白色固体687g，收率98.8％，可直接用于下一步反应。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.63(m，2H)，3.70(s，3H)，3.36(m，2H)，3.05(m，2H)，2.59(m，1H)，2.16(m，4H)。实施例24-哌啶甲酸乙酯盐酸盐的合成具体实施方案同实施例1，收率97％。实施例34-甲酸甲酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-1)的合成将4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐(681.5g，3.79mol)、甲醇(3.4L)、碳酸钾(1.3Kg，9.48mol)和3-溴丙基甲基醚(638.4g，4.17mol)依次加入反应瓶，外温升至75℃回流过夜。反应液抽滤，滤液60℃减压浓缩，残留物加入1.5L水，用DCM萃取，有机层合并以无水硫酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式(I)化合物的方法：该方法如下列反应式所示：其中R为1～10个碳的非取代的或取代的直链或支链烷基；具体包括以下步骤：(1)将式(II)化合物在氨的溶液中反应制得式(III)化合物；(2)将式(III)化合物与1，3‑二溴‑5，5‑二甲基海因在碱性条件下反应制得式(I)化合物。
【技术特征摘要】
1.一种制备式(I)化合物的方法：该方法如下列反应式所示：其中R为1～10个碳的非取代的或取代的直链或支链烷基；具体包括以下步骤：(1)将式(II)化合物在氨的溶液中反应制得式(III)化合物；(2)将式(III)化合物与1，3-二溴-5，5-二甲基海因在碱性条件下反应制得式(I)化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物是4-甲酸甲酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-1)或4-甲酸乙酯-1-(3-甲氧丙基)-哌啶(II-2)。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中所采用的氨的溶液是氨的水溶液、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的正丙醇溶液、氨的异丙醇溶液、氨的正丁醇溶液、氨的异丁醇溶液中的一种或多种混合溶液。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(...
【专利技术属性】
技术研发人员：周西朋，浦益清，龚彦春，吕伏生，袁方，刘永强，
申请(专利权)人：江苏威凯尔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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