本发明专利技术属于精细化工产品的生产领域，特别涉及一种哮喘药物扎鲁司特中间体的制备工艺，以1-甲基-5-硝基吲哚和3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸为原料，在氢转移还原剂2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯及质子酸作用下，于惰性溶剂中反应，即得目的产物扎鲁司特中间体；所述质子酸为氨基磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、脯氨酸或硼酸。本发明专利技术操作简便，产品纯度高，收率好，可满足规模化生产及医药产品的要求。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于精细化工产品的生产领域，特别涉及一种哮喘药物扎鲁司特中间体的制备工艺。
技术介绍
扎鲁司特(Zafirlukast，1)，化学名为[3-[2-甲氧基-4-[(2-甲苯基)磺酰胺基羰基]苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-亚甲基]氨基甲酸环戊酯，是一种白三烯受体拮抗剂，竞争性抑制白三烯活性，适用于哮喘的预防和长期治疗。扎鲁司特的结构式：在扎鲁司特的分子结构中3-甲氧基-4-(5-氨基-1-甲基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸是该结构的核心结构单元。如下所示：该结构单元的前体化合物是3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-吲哚-3-基甲基)苯甲酸衍生物(结构如下式)，因此，该中间体的制备成为扎鲁司特制备技术的关键。作为该中间体的已有制备方法，在文献(李伟，宁奇，扎鲁司特的合成.中国医药工业杂志，2004,35:451-452；Brown FJ,Bemstein PR,Yee YK,et al.Heterocyclic amide derivatives:US,4859692)中介绍了以5-硝基吲哚为原料，4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为烷基化试剂，在氧化银作用下，通过付氏烷基化反应得到3-甲氧基-4-(5-硝基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸甲酯；再通过进一步的N-烷基化制得3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-吲哚-3-亚甲基)苯甲酸甲酯；最后水解得到3-甲氧基-4-(5-硝基-1-甲基吲哚-3-基甲基)苯甲酸。反应总收率约30％。作为该反应过程关键步骤：烷基化反应中，价格昂贵的氧化银的使用，极大限制了该方法在规模化生产中的应用。反应原理如下：作为上述方法的改进工艺，在文献(Srinivas K,Srinivasan N,Ramakrishna M,et al.,Org.Process Res.Dev.2004,8:952-954；吴孝国，毛亚琴，扎鲁司特的合成工艺改进，中国现代应用药学杂志，2009,26:36-38)中介绍了，以1-甲基-5-硝基吲哚为反应底物，4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸为烷基化试剂，溴化锌作为催化剂，收率提高到62％。在专利(杨立民，一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法，CN101104601A)中介绍了在路易斯酸作用下，以5-硝基吲哚为原料，3-甲氧基-4-甲氧羰基苯甲酰氯为酰基化试剂，通过付氏酰基化反应及羰基还原过程制备扎鲁司特中间体的方法。该工艺过程中在第二步骤的羰基还原时，通过高温(180～200℃)在水合肼和强碱条件下进行。尽管收率较高(70％)，但高温反应条件在规模化生产中对反应设备要求较高，同时强碱条件下产品质量难以保障。另外，文献(Mahadevan A,Sard H,Gonzalez M,McKew JC,A general method for C3reductive alkylation of indoles,Tetrahedron Letters,2003,44:4589-4591)报导了以路易斯酸三氟化硼乙醚为催化剂，5-硝基吲哚和3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸酯为原料，通过还原-烷基化的方法制备该中间体的方法，收率52％。但该反应过程中，将导致双吲哚衍生物(宫海伟，解正峰，合成双吲哚甲烷类衍生物的研究进展，有机化学，2012,32:1195-1207)的产生，由此将导致产品的纯化困难。近年来的分析结果表明(Goverdhan G,Reddy AR,Sampath A,et al.,An improved and scalable process for zafirlukast:an asthma drug.Org.Process Res.Dev.,2009,13:67-72)，以4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为烷基化试剂，通过付氏烷基化制备3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸衍生物的过程中，将导致在吲哚的2-位和3-位同时进行烷基化，从而产生双取代吲哚杂质。反应原理如下：由以上论述可以看出，尽管在已有制备扎鲁司特中间体3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸衍生物的方法中，现有技术中公开了多种方法，但是，这些合成方法存在显著的或潜在的缺点：氧化银价格昂贵，路易斯酸作为催化剂将导致反应过程产生的杂质增多，在最终产品中难以去除，提纯困难。因此，在本领域中仍然存在这样的需求：一种高效、操作简便、产品纯度高，质量好的适于规模化生产的扎鲁司特关键中间体的合成方法。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种操作简便，产品纯度高，收率好的扎鲁司特中间体的制备工艺，以满足规模化生产及医药产品的要求。为解决上述技术问题，本专利技术是这样实现的：一种扎鲁司特中间体的制备工艺，系以1-甲基-5-硝基吲哚和3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸为原料，在氢转移还原剂2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯及质子酸作用下，于惰性溶剂中反应，即得目的产物扎鲁司特中间体。作为一种优选方案，本专利技术所述氢转移还原剂2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯的结构如下：其中：R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基；优选为甲基、乙基。进一步地，本专利技术所述质子酸为氨基磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、脯氨酸或硼酸；优选为对甲基苯磺酸、脯氨酸。进一步地，本专利技术所述质子酸的用量，以摩尔百分比计为1-甲基-5-硝基吲哚的0.01～20；优选0.1～10。进一步地，本专利技术所述1-甲基-5-硝基吲哚、3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸和2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯的摩尔比依次为：1：1～2：1～3；优选为1：1～1.5：1～1.5。进一步地，本专利技术所述惰性溶剂为二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、甲苯中的一种或两种以上的混合物；优选为二恶烷、乙酸乙酯。本专利技术涉及的氢转移还原剂：2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯，可以按如下化学反应原理，以乙酰乙酸酯和甲醛为原料，醋酸铵为氮源，通过缩合反应来制得(丁盈红，周准良，化学世界，2005,11:668-671；Zolfi gol MA,Safaiee M,Synlett.2004,5:827-828)：本专利技术扎鲁司特中间体：3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-吲哚-3-亚甲基)苯甲酸的制备工艺，采用2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯作为氢转移还原剂，原料易得，价格低廉；反应的选择性好，收率高，产品易于提纯；操作简便，安本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种扎鲁司特中间体的制备工艺，其特征在于，以1‑甲基‑5‑硝基吲哚和3‑甲氧基‑4‑甲酰基苯甲酸为原料，在氢转移还原剂2,6‑二甲基‑1,4‑二氢吡啶‑3,5‑二甲酸酯及质子酸作用下，于惰性溶剂中反应，即得目的产物扎鲁司特中间体。
【技术特征摘要】
1.一种扎鲁司特中间体的制备工艺，其特征在于，以1-甲基-5-硝基吲哚和
3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸为原料，在氢转移还原剂2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-
二甲酸酯及质子酸作用下，于惰性溶剂中反应，即得目的产物扎鲁司特中间体。
2.根据权利要求1所述的扎鲁司特中间体的制备工艺，其特征在于：所述
氢转移还原剂2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯的结构如下：
其中：R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基。
3.根据权利要求2所述的扎鲁司特中间体的制备工艺，其特征在于：所述
质子酸为氨基磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：王道林，何铁石，邢锦娟，
申请(专利权)人：渤海大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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