核激素受体调节剂制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物其可药用盐、前体药物、生物学活性代谢物、立体异构体和异构体，其中变量如本文所定义。本发明专利技术的化合物可用于治疗免疫和肿瘤病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了式(I)的化合物<img file="dest_path_image002.TIF" wi="296" he="168" />其可药用盐、前体药物、生物学活性代谢物、立体异构体和异构体，其中变量如本文所定义。本专利技术的化合物可用于治疗免疫和肿瘤病症。【专利说明】核激素受体调节剂相关申请的交叉引用 本申请要求2011年3月15日申请的美国临时申请系列N0.61/452，790和2011年11月30日申请的美国临时申请系列N0.61/565，030的优先权，本文结合其内容。专利技术背景 本专利技术提供了新一类化合物、包含这种化合物的药物组合物和使用这种化合物来治疗或预防与调节糖皮质激素受体相关的疾病或病症的方法。糖皮质激素受体的调节剂可用于治疗某些炎性相关的病症。胞内受体(IR)是参与基因表达的调节的一类结构上相关的蛋白。类固醇激素受体是这种超家族的下位组，它的天然配体典型地由内源性的类固醇组成，例如，雌二醇、黄体酮和皮质醇。这些受体的人工配体对人类健康起重要作用，在这些受体之中，糖皮质激素受体(GR)在调节人体生理和免疫反应方面具有重要作用。已经证明，与GR相互作用的类固醇是有效的消炎剂。实例包括糖皮质激素(GC)激动剂地塞米松、脱氢可的松和氢化泼尼松。然而，由于GC激动剂的许多严重副作用，例如，骨质疏松症、影响葡萄糖代谢(致糖尿病)、皮肤变薄、液体体内平衡和抑郁症，长期使用(chronic setting)受到限制。人们认为这些后果是与其它类固醇受体(例如，稍微具有同源配体结合域的雌激素、黄体酮、雄激素和盐皮质激素受体)交叉反应和/或不能选择性调节下游信号的结果。鉴定有效降低副作用的选择性的糖皮质激素受体调节剂(SGRM)可以使未满足的医学需要得到满足。 本公开的选择性的GR调节剂(例如阻断剂(repressors)、激动剂、部分激动剂和拮抗剂)可用于影响身体的基本生命持续系统，包括碳水化合物、蛋白和脂类代谢和心血管、肾脏、中枢神经、免疫、骨骼肌及其它器官和组织系统的功能。在这方面，已经证明GR调节剂可用于治疗炎症，组织排斥，自身免疫性，各种恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)，库兴氏综合征，急性肾上腺机能不全，先天性肾上腺增生症，风湿热，结节性动脉周围炎，肉芽肿性多动脉炎，抑制骨髓细胞系，免疫增殖/细胞程序死亡，HPA轴抑制和调节，皮质醇增多症，调节Thl/Th2细胞素平衡，慢性肾病，中风和脊髓损伤，高钙血症，高血糖症，急性肾上腺机能不全，慢性原发性肾上腺机能不全，继发性肾上腺机能不全，先天性肾上腺增生症，脑水肿，血小板减少和Little’s综合征。GR调节剂尤其应用于涉及系统性炎症的疾病状态，例如炎症性肠病，系统性红斑狼疮，结节性多关节炎，眶坏死性肉芽肿病，巨细胞性动脉炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，花粉病，过敏性鼻炎，风疹，急性自发水肿，慢性阻塞性肺病，哮喘，腱炎，滑囊炎，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，自身免疫性慢性活动型肝炎，器官移植，肝炎，肝硬化，幼年型类风湿关节炎，幼体莱特尔氏综合征，强直性脊柱炎，牛皮癣，斑块牛皮癣和牛皮癣关节炎。GR活性化合物也用作免疫刺激剂和阻断剂，以及创伤愈合和组织修复药剂。还发现GR调节剂可用于各种局部疾病，例如炎性脱发，脂膜炎，牛皮癣，盘状红斑狼疮，炎性囊肿，特异性皮炎，坏疽性脓皮病，寻常天疱疮，大疱性类天疱疮，系统性红斑狼疮，皮肤肌炎，妊娠疱疹，嗜酸细胞性筋膜炎，复发性多软骨炎，炎性血管炎，结节病，Sweet's疾病，I型反应性麻疯病，毛细血管瘤，接触性皮炎，特异性皮炎，扁平苔癣，剥脱性皮炎，结节性红斑，痤疮，多毛症，中毒性表皮坏死溶解，多形红斑，皮肤T细胞淋巴瘤和眼睛疾病。数十年来，对糖皮质激素受体的选择性拮抗剂的探索一直是不成功的。这些药剂可能在一些与人类免疫缺陷性病毒(HIV)、细胞细胞程序死亡和癌症相关的疾病状态方面得到应用，包括但不限于:皮肤多发性出血性肉瘤，免疫系统活化和调节，炎性响应的去敏作用，IL-1表达，抗逆转录病毒治疗，形成天然杀伤细胞，淋巴细胞性白血病和治疗色素性视网膜炎。认知和行为过程也是对糖皮质激素治疗敏感的过程，在这种治疗中，拮抗剂将会有效用于治疗一些过程，例如，认知性能、提高记忆和学习、抑郁症、成瘾、情绪障碍、慢性疲劳综合征、精神分裂症、中风、睡眠障碍和焦虑。 本专利技术概述 在第一个实施方案中，本专利技术提供了式(I)的化合物【权利要求】1.式⑴的化合物 2.权利要求1的化合物，其中该化合物是式(I)a或式(I)b的化合物 3.权利要求2的化合物，其中环A是任选取代的苯基，任选取代的吡咯基或任选取代的吡唑基。4.权利要求3的化合物，其中环C是任选取代的环己基或任选取代的环己烯基。5.权利要求4 的化合物，其中 X 是-C (R5) 2_，-C (R5) -，-C (=0) -，-O-或-N(Ra) _。6.权利要求5的化合物，其中R1是-C00Ra，ORa,任选取代的(C1-C3)烷基，-C(O)N(Ra) (CH2)r-Rb, -N(Ra)C(O) (CH2)「Rb，任选取代的氮杂苯并咪唑基，任选取代的苯并咪唑基，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的苯基，或-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吡啶基。7.权利要求6的化合物，其中R2是-CH2CF3,- (CH2) r-任选取代的芳基，或任选取代的(C1-C3)烷基。8.权利要求7的化合物，其中R3独立地是H，-CF3,-C ^ CCH3,氧代，-ORa, -OP (=0) (OH)(0H),任选取代的(C1-C4)烷基，-(C (Ra) 2) r-任选取代的(C3-C6)环烷基，或_ (CH2) r-任选取代的芳基。9.权利要求8的化合物，其中R3独立地是H，-CF3,-C = CCH3，氧代，-ORa，任选取代的(C1-C4)烷基，-CH2-任选取代的环丙基，-CH2-任选取代的苯基，或_任选取代的苯基。10.权利要求9的化合物，其中Rb是H，任选取代的氮杂环丁烷基，任选取代的苯基，任选取代的哌啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的吡啶基，任选取代的吡唑基，任选取代的吡咯烷基或任选取代的四唑基。11.权利要求10的化合物，其中Q是C。12.权利要求11的化合物，其中T是C。13.式(I)的化合物，其中该化合物是 (4aR, I IbS)-1 Ib-苄基-9-羟基-1，2，4，4a, 5，6，7，I Ib-八氢-二苯并环庚烯-3-酮；含有(4aS, I IbR)-1 Ib-苄基-9-羟基-1,2，4，4a, 5,6, 7，I Ib-八氢-二苯并环庚烯-3-酮的化合物； (3R，4aS, llbS)-llb-苄基-3-甲基-2，3，4，4a, 5，6，7，Ilb-八氢-1H-二苯并环庚烯-3，9- 二醇；含有(3S, 4aR, I IbR) -1 Ib-苄基-3-甲基-2，3，4，4a, 5，6，7，I Ib-八氢-1H- 二苯并环庚烯-3，9- 二醇的化合物；(3R, 4aR, I IbR) -1 Ib-苄基-3-甲基-2，3，4，4a, 5，6，7，I Ib-八氢-1H- 二苯并环庚烯-3，9- 二醇；含有(3S,本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其可药用盐、前体药物、生物学活性代谢物、异构体和立体异构体，其中环A是任选取代的芳基，任选取代的饱和或部分不饱和(C5?C6)碳环基或任选取代的杂芳基；环C是任选取代的饱和或部分不饱和(C5?C6)碳环基或任选取代的杂环基；Q和T独立地是C或N，条件是，两个不同时是N；环B是七元环，其中X是?C(R5)2?,??C(R5)?,??C(=O)?,??N(Ra)?,??O?,??S?,??S(O)?或?S(O)2?；或当X是?C(R5)2?时，它可以形成与它连接的碳原子螺连接的环丙基环；Y是?C(R5)2C(R5)2?,??C(R5)C(R5)2?,??C(R5)2C(R5)?,??OC(R5)2?,??N(Ra)C(R5)2?,??C(R5)2N(Ra)?,??C(=O)C(R5)2?,??C(R5)2C(=O)?,??O?C(=O)?,??C(=O)?O?或?C(R5)2?O?；或当Q或T是N时，Y是?C(R5)2?；Z是CR4或N；或环B是六元环，其中Y是?C(R5)2?；Q或T必须是N；Z是CR4或N；或当X是?C(R5)2?时，它可以形成与它连接的碳原子螺连接的环丙基环；条件是，X?Y或Y?Z不形成O?O、N?N、N?O、C(=O)?C(=O)、N?C?O或O?C?O键；和条件是，在X?Y中，硫原子不与氧原子或?C(=O)相邻；条件是，X?Y不形成?O?C(R5)2?O?、?N?C(R5)2?O?或?S?C(R5)2?O?；R1是H，Br，Cl，F，?COORa，?ORa，?O?任选取代的(C1?C3)亚烷基?任选取代的芳基，?O?任选取代的(C1?C3)亚烷基?任选取代的杂芳基，?O?任选取代的(C1?C3)亚烷基?任选取代的杂环基，任选取代的(C1?C3)烷基，任选取代的芳基，任选取代的(C3?C6)环烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，?C(O)N(Ra)(CH2)r?Rb，?N(Ra)C(O)(CH2)r?Rb，?S(O)2N(Ra)?Rb，?N(Ra)S(O)2?Rb，?O?S(O)2?CF3，?N(Ra)?任选取代的(C3?C6)环烷基，?N(Ra)?任选取代的杂环基，?N(Ra)?任选取代的杂芳基，?N(Ra)?任选取代的芳基，；R2是?(CH2)r?任选取代的芳基，?(CH2)r?任选取代的(C3?C6)环烷基，任选取代的(C1?C3)烷基或?(CH2)r?任选取代的杂芳基；R3独立地是H，氘，?CD3，?CF3，任选取代的(C2?C6)炔基，氧代，?ORa，?OP(=O)(OH)(OH)，任选取代的(C1?C4)烷基，?(C(Ra)2)r?任选取代的(C3?C6)环烷基，?(C(Ra)2)r?任选取代的芳基，?(C(Ra)2)r?任选取代的杂芳基，?(C(Ra)2)r?N(Ra)?任选取代的杂芳基，或与环C连接的碳环或杂环的螺环部分；R4是H，任选取代的(C1?C3)烷基，OH或?O?任选取代的(C1?C3)烷基；R5独立地是H，F，N(Ra)，ORa，任选取代的(C3?C6)环烷基或任选取代的(C1?C3)烷基；Ra独立地是H，任选取代的(C3?C6)环烷基或任选取代的(C1?C3)烷基；Rb是H，任选取代的(C1?C3)烷基，任选取代的芳基，任选取代的(C3?C6)环烷基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；m是1、2、3或4；n是1、2、3或4；和r独立地是0、1或2。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KP库萨克，TD戈登，DC伊勒，ME海斯，EC布雷恩林格，AM埃里松，李斌，王蕾，GY马丁尼斯，A伯查特，AD霍布森，KD马伦，M弗里曼，MJ莫里特科，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：
国别省市：