双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术属于医药化工领域，涉及一类双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法、其药物组合物和用途。具体地说，本发明专利技术涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明专利技术还涉及式I化合物的制备方法，包括它的药物组合物以及它们的制药用途。本发明专利技术的式I化合物是有效的TPO激动剂，是良好的治疗血小板减少症药物。式I

【技术实现步骤摘要】
双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
本专利技术属于医药化工领域，涉及一类新的双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途。例如其在作为血小板生成素(TPO)模拟物用于血小板生成促进剂和/或巨核细胞生成促进剂的用途。
技术介绍
血小板生成素(TPO)是跨膜信号蛋白庞大家族(总称细胞因子)中的一员，在血小板生成过程中扮演着重要角色，是巨核细胞增殖、分化、成熟以及血小板产生的最基本的调控因子(Kuteretal.Proc.NatAcadSciUSA.1994,91:11104)。巨核细胞生成是指血小板释放进入血液循环以前的巨核细胞系细胞增殖、分化和成熟的过程。目前已发现至少有8种细胞因子参与巨核细胞的发育和成熟，而TPO则作用于巨核细胞发育和成熟的全过程(KaushanskyK.NEngJMed.1998，10：74)。此外，TPO还可作用于原始造血干细胞，广泛扩增干细胞的数量，并加速干细胞进入细胞周期。当TPO结合到其受体C-mpl，TPO启动下游的信号传导并引发巨核细胞的成活、增殖和分化，相似的信号也传递到无核的血小板，虽然这种信号不能诱导血小板的成活、增殖和分化，但是却能加强血小板的止血功能(OdaA，MiyakawaY，DrakevBJ，etat.ThrombosisandHaemostasis.1999，82：377)。研究发现：TPO在血小板减少的情况下是主要的体液调节器。多项动物实验显示其能够增加血小板数量、血小板大小并能够增加同位素结合到血小板中的作用(Metcalf.Nature.1994,369:519)。TPO被认为主要通过以下几个途径影响巨核细胞生成：1)引起巨核细胞大小和数量的增加；2)增加DNA内含物；3)增加巨核细胞的有丝分裂；4)导致巨核细胞成熟的增加；5)在骨髓中以乙酰胆碱酯酶阳性细胞形式导致细胞前体百分比增加。由于血小板具有凝血止血作用，并且当其数量非常低时，患者会有大量出血而死亡的风险，所以具有增加血小板数量和大小作用的TPO成为诊断和治疗各种血液疾病以及癌症或淋巴瘤治疗中骨髓移植、放化疗导致的血小板减少的治疗中为最为有效的基本手段(Harker，CurrOpinHematol.1999，6:127)。为解决患者体内血小板减少的严重问题，科研工作者长期以来一直在不断寻找能够治疗血小板减少症的活性TPO类似物。WO964018、WO9825965等首先公开了具有增加血小板功能的多肽类似物。2008年8月，安进公司开发的用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的促血小板生成药物罗米司亭(Romiplostim，Nplate)在美国上市，该药物是FDA批准的第一个血小板生成素拟肽药物，也是第一个用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的促血小板生成药物，同样能升高并维持血小板数量。2009年初该药物也在欧洲获得批准。临床研究发现，该药物具有严重的相关不良反应，主要有骨髓网硬蛋白沉积、停用后血小板减少症恶化。其他用药风险包括由于血小板过度升高而引起血凝块。另外，如果患者骨髓发育不良而服用本品，可能引起急性白血病。因此，一些小分子TPO类似物相继被发现和公开报道(WO0028987、WO0153267、WO0035446、WO2006064957等)。GSK公司开发的艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素(TPO)受体激动剂，结合于骨髓巨核细胞上TPO受体的跨膜区，引起细胞质的酪氨酸激酶JAK2和Tyk2的活化，随后引起信号转导，促使STAT5、MAPK、PI3K激酶磷酸化，诱导巨核细胞从骨髓祖细胞的增殖和分化，刺激血小板的生成(TerryGernsheimer.ChronicIdiopathicThrombocytopenicPurpura:MechanismsofPathogenesis.TheOncologist,2009,14:14-21)。虽然目前已经发现的一些小分子TPO类似物对血小板减少症的治疗做出了很大的贡献，但仍需要开发出更多疗效更好，副作用更低的TPO类似物，为血小板减少症的治疗提供更多更广的TPO受体激动剂的思路和选择。
技术实现思路
本专利技术意在提供一系列可用作TPO模拟物的小分子，设计了具有式I所示结构的一系列新的双环取代吡唑酮偶氮类化合物并公开了其制备方法。生物活性试验表明，具有式I结构的双环取代吡唑酮偶氮类化合物是更为有效的TPO模拟物和/或具有良好的体内药物动力学行为。本专利技术的一个方面涉及式I所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中，R独立地选自芳基、杂芳基或含1－3个杂原子的3－8元杂环，其中所述的芳基、杂芳基或杂环上的氢原子任选被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑基、咪唑、磺酸、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R1－R3各自独立地选自氢、烷基、卤素、硝基、氨基、炔基、羟基，且R1和R2，或者R2和R3至少有一组与直接相连的苯环上的C原子一起形成4-8元饱和或不饱和脂肪环、芳环、杂环或杂芳环，所述的杂环或杂芳环含有1－4个杂原子，其中所述的杂原子可任意选自N、O、S原子，所述的脂肪环、芳环、杂环、杂芳环上的氢原子可以进一步被取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、烷基、烷氧基或羧基；R4－R8各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、硝基、氨基、炔基、烯基、羟基、羧基、氰基，或者任意相邻的R4－R8与直接相连的苯环上的C原子一起形成4－8元饱和或不饱和脂肪环、芳环、杂环或杂芳环，所述的杂环或杂芳环含有1－4个杂原子，其中所述的杂原子可任意选自N、O、S原子，所述的脂肪环、芳环、杂环、杂芳环上的氢原子可以进一步被取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、烷基、烷氧基或羧基。所述溶剂合物可以为水合物、乙醇合物或丙酮合物等。这些溶剂合物可以通过在相应的溶剂中结晶获得。根据本专利技术任一项所述的式I化合物，其中所述的式I化合物选自式I(A):其中，R、R1及R4－R8如前所述，n从0－4。根据本专利技术任一项所述的式I化合物，其中所述的式I化合物选自式I(B):其中，R及R3－R8如前所述，n从0－4(例如0、1、2、3、或4)。根据本专利技术任一项所述的式I化合物，其中所述的卤素选自氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，其中所述的卤素选自氟。根据本专利技术任一项所述的式I化合物，其中所述的烷基是直链或支链的烷基基团。根据本专利技术任一项所述的式I化合物，其中所述的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在一个实施方案中，其中所述的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。在一个实施方案中，其中所述的烷基选自甲基。根据本专利技术任一项所述的式I化合物，其选自下面的表1所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：表1：本专利技术的部分具体的化合物本专利技术另一方面涉及本专利技术式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：a)由相应的卤代物与相应的硼酸或硼酸酯化合物进行Suzuki偶联反应，再经还原剂还原得到相应的胺(中间体I)：或者或者b)取代苯胺与亚硝酸钠在酸性溶液中进行重氮化反应，再加入氯化亚锡还原得到肼，然后与乙酰乙酸酯类化合物加热缩合得到中间体II：c本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的化合物，其药学上可接受的盐或溶剂合物，式I其中，R独立地选自芳基、杂芳基或含1?3个杂原子的3?8元杂环，任选地，所述的芳基、杂芳基或杂环上的氢原子独立地被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑基、咪唑、磺酸、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R1?R3各自独立地选自氢、烷基、卤素、硝基、氨基、炔基、羟基，且R1和R2，或者R2和R3至少有一组与直接相连的苯环上的C原子一起形成4?8元饱和或不饱和脂肪环、芳环、杂环或杂芳环，所述的杂环或杂芳环含有1?4个杂原子，其中所述的杂原子可任意选自N、O、S原子；任选地，所述的脂肪环、芳环、杂环、杂芳环上的氢原子独立地被一个或多个选自羟基、卤素、氨基、烷基、烷氧基或羧基的取代基取代；R4?R8各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、硝基、氨基、炔基、烯基、羟基、羧基、氰基，或者任意相邻的R4?R8与直接相连的苯环上的C原子一起形成4?8元饱和或不饱和脂肪环、芳环、杂环或杂芳环，所述的杂环或杂芳环含有1?4个杂原子，其中所述的杂原子可任意选自N、O、S原子；可选地，所 述的脂肪环、芳环、杂环、杂芳环上的氢原子独立地被一个或多个选自羟基、卤素、氨基、烷基、烷氧基或羧基的取代基取代。FDA0000152013430000011.tif...

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R独立地选自苯基、呋喃环或噻唑环；R1－R3各自独立地选自氢、烷基、卤素、硝基、氨基、炔基、羟基，且R1和R2，或者R2和R3至少有一组与直接相连的苯环上的C原子一起形成4-8元饱和或不饱和脂肪环；R4－R8各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、硝基、氨基、炔基、烯基、羟基、羧基、氰基，或者任意相邻的R4－R8与直接相连的苯环上的C原子一起形成4-8元饱和或不饱和脂肪环。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R中，所述的苯基、呋喃环或噻唑环上的氢原子独立地被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑基、咪唑、磺酸或羧酸的取代基所取代。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1－R8中，所述的脂肪环上的氢原子独立地被一个或多个选自羟基、卤素、氨基、烷基、烷氧基或羧基的取代基取代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式I(A)所示的化合物，其中，R、R1及R4－R8如权利要求1中所述，n为0、1、2、3或4。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式I(B)所示的化合物:其中，R及R3－R8如权利要求1中所述，n为0、1、2、3或4。6.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的卤素或卤代为氟、氯、溴或碘。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述卤素或卤代为氟。8.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自如下的化合物：(Z)-4-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)苯甲酸，(Z)-4-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)苯甲酸，(Z)-3-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)苯甲酸，(Z)-3-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)苯甲酸，(Z)-5-(7-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)-2-氟苯甲酸，(Z)-5-(6-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)-2-氟苯甲酸，(Z)-5-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2-氟苯甲酸，(Z)-5-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-氟苯甲酸，(Z)-3-(4-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯甲酸，(Z)-3-(3-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-2-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)苯甲酸，(Z)-3-(7-(2-(1-(3-乙炔基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-5-基)苯甲酸，(Z)-3-(6-(2-(1-(3-乙炔基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚满-4-基)苯甲酸，(Z)-3-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1-茚满-5-基)苯甲酸，(Z)-3-(4-(2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-3-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯甲酸，(Z)-5-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1-茚满-5-基)-2-氟苯甲酸，(Z)-5-(6-(2-(1-(2,3-二氢-1-茚满-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晶翼，范传文，张龙，严守升，张所明，赵红兵，周豪杰，杨传伟，赵洪令，杨莹莹，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：