【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及3clpro蛋白酶抑制剂的制备方法。
技术介绍
1、3clpro(3c-like protease，又称3c样蛋白酶)是新型冠状病毒(covid-19,sars-cov-2)产生的主要蛋白酶，冠状病毒大多数功能蛋白(非结构蛋白)由orf1ab基因编码，先翻译成一个多蛋白体(7096aa)，再由3clpro切割成多个有活性的蛋白如病毒复制蛋白rdrp。此外，该蛋白可能切割胞内蛋白nemo从而抑制干扰素信号途径的活化。因此抑制3clpro能够有效抑制病毒的感染与复制。
2、wo2023036140a记载了一种3clpro蛋白酶抑制剂，其中化合物(5-溴-2-((r)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2r,6s)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮对sars-cov-23clpro/mpro蛋白酶具有良好的抑制作用，且在小鼠体内具有较高的暴露量和生物利用度，有望开发为临床药物，其结构如下所示：
3、
技术实现思路
1、本专利技术提供式(i)所示化合物的制备方法，其特征在于，
2、
3、式(ii)化合物在缩合剂、有机碱条件下，
4、
5、与式(iii)化合物发生缩合反应得到式(i)化合物
6、
7、其中，所述的r1选自h或c1-4烷基；
8、r2、r3、r4和r5各自独立地选自h或c1-4烷基。
9、本专利技术
10、本专利技术一些实施方案，所述的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(hctu)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(pybop)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci)。
11、本专利技术一些实施方案，所述的有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或n-甲基吗啉中的一种或多种任意组合。
12、本专利技术一些实施方案，所述缩合反应还加入催化剂，所述的催化剂选自4-n,n-二甲基吡啶(dmap)或1-羟基苯并三氮唑(hobt)。
13、本专利技术一些实施方案，所述的式(ii)化合物：式(iii)化合物的摩尔比为1:0.9～1:3，优选摩尔比为1:1～1:2。
14、本专利技术还提供了式(ii)化合物的制备方法，
15、
16、其特征在于，式(vi)化合物或其盐在缚酸剂存在下，
17、
18、与式(v)化合物发生烷基化反应制备得到；
19、
20、r1定义如式(i)化合物所述。
21、本专利技术一些实施方案，所述的缚酸剂选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种任意组合。
22、本专利技术一些实施方案，所述烷基化反应中所用溶剂选自乙腈、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、丁酮、水、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种任意组合。
23、本专利技术一些实施方案，所述的式(vi)化合物：式(v)化合物的摩尔比为1:0.9～1:2，优选摩尔比为1:0.9～1:1.5，进一步优选1:0.9～1:1.2。
24、本专利技术一些实施方案，式(i)所示化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
25、(a)式(vi)化合物或其盐与式(v)化合物在缚酸剂存在下发生烷基化反应得到式(ii)化合物；
26、(b)式(ii)化合物在缩合剂、有机碱存在条件下，与式(iii)发生缩合反应得到式(i)化合物；
27、
28、其中，r1、r2、r3、r4和r5定义如权利要求1或2所述。本专利技术一些实施方案，所述式(vi)化合物或其盐选自
29、
30、本专利技术一些实施方案，所述式(iii)化合物选自：
31、
32、本专利技术一些实施方案，所述式(i)化合物选自：
33、
34、本专利技术一些实施方案，式(ii)化合物选自：
35、
36、本专利技术一些实施方案，其中步骤(a)所述的缚酸剂选自选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种任意组合。
37、本专利技术一些实施方案，，其中步骤(a)所述烷基化反应所用溶剂选自乙腈、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、丁酮、水、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种任意组合。
38、本专利技术一些实施方案，其中步骤(a)所述的式(vi)化合物：式(v)化合物的摩尔比为1:0.9～1:2，优选摩尔比为1:0.9～1:1.5，进一步优选1:0.9～1:1.2。
39、本专利技术某些实施方案，所述的式(vi)化合物：缚酸剂的摩尔比为1:1～1:5。
40、本专利技术某些实施方案，所述的式(vi)化合物：缚酸剂的摩尔比为1:3～1:4。
41、本专利技术一些实施方案，其中步骤(b)所述的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(hctu)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(pybop)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci)。
42、本专利技术一些实施方案，其中步骤(b)所述的有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或n-甲基吗啉中的一种或多种任意组合。
43、本专利技术一些实施方案，其中步骤(b)所述缩合反应还加入催化剂，所述的催化剂选自4-n,n-二甲基吡啶(dmap)或1-羟基苯并三氮唑(hobt)。
44、本专利技术一些实施方案，其中所述的式(ii)化合物：式(iii)化合物的摩尔比为1:0.9～1:3，优选摩尔比为1:1～1:2。
45、本专利技术某些实施方案，所述的式(ii)化合物：有机碱的摩尔比为1:1～1:5。
46、本专利技术某些实施方案，所述的式(ii)化合物：有机碱的摩尔比为1:3～1:4。
47、本专利技术某些实施方案，所述的式(ii)化合物：缩合剂的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:2，进一步优选1:1～1:1.5。
48、解释和定义
49、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
50、“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。优选c1-6的烷基，更优选c1-4的烷基，烷基的实例包括，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述R1为甲基，R2、R3、R4和R5各自独立地选自H或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉中的一种或多种任意组合。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述缩合反应还加入催化剂，所述的催化剂选自4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三氮唑(HOBt)。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述的式(II)化合物：式(III)化合物的摩尔比为1:0.9～1:3，优选摩尔比为1:1～
7.式(II)化合物的制备方法，
8.根据权利要求7所述的方法，所述的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种任意组合。
9.根据权利要求7或8所述的方法，所述烷基化反应中所用溶剂选自乙腈、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、丁酮、水、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种任意组合。
10.根据权利要求7-9任一项所述的方法，所述的式(VI)化合物：式(V)化合物的摩尔比为1:0.9～1:2，优选摩尔比为1:0.9～1:1.5。
11.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
12.根据权利要求7-11任一项所述的方法，其中所述式(VI)化合物或其盐选自：
13.根据权利要求1-6或11-12任一项所述的方法，其中所述式(III)化合物为：
14.根据权利要求1-6或11-13任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为：
15.式(II)化合物选自：
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示化合物的制备方法，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述r1为甲基，r2、r3、r4和r5各自独立地选自h或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(hctu)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(pybop)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci)。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述的有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或n-甲基吗啉中的一种或多种任意组合。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述缩合反应还加入催化剂，所述的催化剂选自4-n,n-二甲基吡啶(dmap)或1-羟基苯并三氮唑(hobt)。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述的式(ii)化合物：式(iii)化合物的摩尔比为1:0.9～1:3，优选摩尔...
【专利技术属性】
技术研发人员：林栋，冷传新，王玉兵，房玺，刘培元，刘涛，张永晖，孔祥金，刘润来，高艺，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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