本发明专利技术涉及一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，以D-天冬氨酸为起始原料经氨基保护反应得到氨基保护的D-天冬氨酸，然后再经Leuchart?Wallanch反应得到N甲基产物，再强酸脱保护基团，最终得到N-甲基-D天冬氨酸。主要特征在于氨基甲基化前采取氨基保护，解决二甲基化问题，甲基化试剂采用甲酸甲醛，避免使用碘甲烷、硫酸二甲酯等剧毒、昂贵试剂，以工艺安全、环保、廉价、良好收率为前提，无繁琐纯化过程，即得到高纯度产品。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生化合成技术，涉及一种N-甲基-D-天冬氨酸的合成方法，涉及特殊的合成路线，具体涉及氨基保护，来解决氨基二甲基化问题。本专利技术氨基甲基化采用廉价安全环保的一种甲基化反应。
技术介绍
N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid, NMDA),是一种 N 甲基化的天然氨基酸衍生物，一般仅存在于动物机体内，且其前体天冬氨酸与谷氨酸同属于惰性N甲基化氨基酸。NMDA具有调控下丘脑-垂体生长轴和动物腺垂体中生长激素、黄垂体生成素、促性腺激素、催乳素的分泌，且NMDA在生化多肽类研究中，以稳定肽主链构象，帮助获得内源性肽结构和活性的信息具有重要作用，区别于D-天冬氨酸，具有明显增强的生物学效应。现在NMDA已广泛用于抗肿瘤药物合成，新型饲料添加剂，功能性食品添加剂。在医药和食品领域中市场应用前景广阔。鉴于此，大规模生产NMDA尤为重要。目前公开报道关于氨基酸N甲基化的合成报道许多，主要有:碘甲烷法、硫酸二甲酯法、亚胺还原法等，方法中碘甲烷法是报道最多常用路线。蒋光玉、何海明等曾报道(精细与专用化学品，第一期，2011年):采用D-天冬氨酸为原料，先羧基酯化保护，碘甲烷氨基甲基化，再碱水解，得NMDA，该法易产生氨基二甲基化杂质，需过柱分离，收率降低且酯水解易消旋化，异构体难分离，增加成本，而且碘甲烷剧毒污染大，不利于大生产。加拿大 渥太华大学生化系曾发表文献(CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY.VOL.49,1971)报道:D_天冬氨酸先氨基保护，进而碘甲烷甲基化，NaH催化，再脱保护，碱水解，得NMDA，该方法虽然采用氨基保护解决了氨基二甲基化问题，但甲基化反应试剂需求量大且昂贵，反应步骤长，产率低，其中催化剂NaH危险大，不利工业化生产。目前亚胺还原法等仅适合少数氨基酸，且天冬氨酸为惰性氨基甲基化氨基酸，具有一定局限性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于攻克现有技术工艺的污染大、步骤长、难纯化等缺点和不足，提供一条原料易得廉价、反应温和简单、产品易纯化收率良好、安全环保的易于工业化生产的合成工艺。本专利技术是通过以下技术方案实现的:以D-天冬氨酸为起始主要原料，与二碳酸二叔丁酯反应，得到N-BOC-D-天冬氨酸；将N-BOC-D-天冬氨酸与甲酸甲醛经刘卡特胺烷基化反应还原得N，N-甲基-BOC-D-天冬氨酸，将N，N-甲基-BOC-D-天冬氨酸再酸脱保护基团得 NMDA。本专利技术包括以下合成步骤:第一步，原料D-天冬氨酸在冰浴下溶解于18 20倍量体积丙酮、水、三乙胺(体积比4: 4: I)，室温下滴加二碳酸二叔丁酯1.2 1.5倍摩尔，滴毕，再升温至35 40°C，持续反应6 7h。第二步，将第一步中得到的N-BOC-D-天冬氨酸在低温搅拌下溶解于8 10倍量体积无水甲酸，升温至55 60°C，持续反应约lh，再降温至室温，分批加入三聚甲醛1.0 1.2倍摩尔，室温搅拌反应I 1.511，再加热回流反应4 511。第二步，将第二步中得到的N, N-甲基-BOC-D-天冬氨酸在7 8倍量体积37%浓盐酸中60 65°C搅拌约5h，得N-甲基-D-天冬氨酸。基于上述描述，本专利技术方法的反应路线见附图1。与现有技术相比，本专利技术从反应温度、时间、溶剂、原料配比等几个方面详细给出氨基酸单烷基化的具体条件，并且很好的解决了现有技术问题；本专利技术利用氨基先保护，来解决甲基化时所发生的二甲基化问题，而且避免了使用昂贵的碘甲烷以及剧毒的硫酸二甲酯作为甲基化试剂，解决了反应中可能造成消旋化的问题，缩短了甲基化的反应时间，步骤简单，操作安全，原料易得，收率良好，易于纯化，是符合工业化生产的合成工艺。附图说明图1为·N-甲基-D-天冬氨酸的合成路线图具体实施例方式下面对本专利技术的实施例作详细说明:本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1:N-BOC-D-天冬氨酸的合成向250ml配温度计的三口瓶中加入丙酮水溶液(体积比1: l)80ml，冰浴控温下，缓慢加入三乙胺IOml (7.26g,0.07mol),搅拌IOmin之后，分批加入D-天冬氨酸5.0g (0.04mol)，搅拌直至完全溶解,滴加二碳酸二叔丁酯约13.8ml (13.Hg, 0.06mol)，继续搅拌30min，再升温至35 40°C持续反应6 7h。反应结束，反应液用乙醚50ml萃取两次，合并有机相，再50ml水洗，合并水相，用0.lmol/L柠檬酸水溶液调PH至3 4，再乙醚50ml萃取两次，合并有机相，硫酸镁20g干燥，再低于50°C真空减压浓缩，得透明油状物，力口25ml石油醚低温搅拌结晶，得白色块状固体，烘干，得N-BOC-D-天冬氨酸4.02g，重量收率80.4%。实施案例2:N，N-甲基-BOC-D-天冬氨酸的合成向250ml配温度计，具有干燥管的回流装置的三口瓶中加入无水甲酸30 40ml (48.8g)，冰浴下，分批加入N-BOC-D-天冬氨酸4.02g (0.017mol)，搅拌溶解完全，再升温至55 60°C，持续反应约lh，再降至室温，分批加入三聚甲醛约1.6g (0.018mol)，先室温搅拌反应1.5h，再加热回流反应4 5h，直至二氧化碳气体释放完全，反应液呈透明黄色，反应结束，反应液直接减压浓缩，得深褐色油状物，降至室温，冰浴搅拌，分批加入少许正己烷，析出褐色固体，过滤，过滤母液再次同样方法析出少量固体，过滤，合并固体烘干，得N，N-甲基-BOC-D-天冬氨酸3g(0.012mol)，重量收率74.6%。实施案例3:N-甲基-D-天冬氨酸的合成向50ml烧杯中加入约22ml37%浓盐酸，室温再加入N，N-甲基-BOC-D-天冬氨酸3g(0.012mol)，升温至约63°C持续搅拌反应约5h。反应结束，降至室温，反应液倒入500ml烧杯中，用0.5mol/L NaOH溶液缓慢调pH至5 6，析出固体，再搅拌30min，固体析出完全，再过滤，少许冰乙醚冲洗滤饼，烘干，得N-甲基-D-天冬氨酸2.6g(0.0lSmol)，重量收率86.7%，mpl90°C，含量 98.5% (HPLC)。本专利技术经多次实验验证最 终摩尔收率约在40% 50%，含量大于98% (HPLC)。权利要求1.N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，其特殊之处在于，所述制备的N-甲基-D-天冬氨酸以D-天冬氨酸为起始原料，先氨基保护，再甲酸甲醛甲基化，再脱BOC，得N-甲基-D-天冬氨酸。2.根据权利要求1所述的N-甲基-D-天冬氨酸的合成方法，其特征在于:氨基保护反应溶剂为18 20倍量体积丙酮、水、三乙胺(体积比4:4:1)，二碳酸二叔丁酯1.2 1.5倍摩尔。3.根据权利要求2所述的N-甲基-D-天冬氨酸的合成方法，其特征在于:氨基保护反应温度35 40°C，反应时间6 7h。4.根据权利要求3所述的N-甲基-D-天冬氨酸的合成方法，其特征在于:氨基甲基化反应的溶剂是8 10倍量体积甲酸。5.根据权利要求4所述的N-甲基-D-天冬氨酸的合成方法，其特征在于:氨基甲基化反应中加入的甲基化试剂是三聚甲醛，1.0 1.2倍摩尔。6.根据权利本文档来自技高网...
【技术保护点】
N?甲基?D?天冬氨酸的制备方法，其特殊之处在于，所述制备的N?甲基?D?天冬氨酸以D?天冬氨酸为起始原料，先氨基保护，再甲酸甲醛甲基化，再脱BOC，得N?甲基?D?天冬氨酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭学东，张梅，赵金召，王龙，
申请(专利权)人：张家港威胜生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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