制备具有如下通式的化合物的方法： ＊＊＊ 其中： Ｗ为Ｑ（ＣＨ↓［３］）↓［３］，其中Ｑ为Ｎ或Ｐ； 或 Ｗ为ＮＨ↓［３］； Ｙ为氢或下列基团之一： －Ｒ↓［１］； －ＣＯＲ↓［１］； －ＣＳＲ↓［１］； －ＣＯＯＲ↓［１］； －ＣＳＯＲ↓［１］； －ＣＯＮＨＲ↓［１］； －ＣＳＮＨＲ↓［１］； －ＳＯＲ↓［１］； －ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１］； －ＳＯＮＨＲ↓［１］； －ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［１］； 其中Ｒ↓［１］为含有１－２０个碳原子的任选被Ａ↓［１］基团取代的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其中Ａ↓［１］选自下列基团组成的组：卤素、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，它们可以任选被含有１－２０个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的低级烷基或烷氧基、卤素取代； 所述的方法包括下列步骤： ａ）将Ｄ－天冬氨酸或Ｌ－天冬氨酸转化成Ｎ－Ｙ取代的Ｄ－天冬氨酸或Ｌ－天冬氨酸； ｂ）将Ｎ－Ｙ取代的Ｄ－天冬氨酸或Ｌ－天冬氨酸转化成各自的酸酐； ｃ）将步骤ｂ）中获得的酸酐还原成相应的３－（ＮＨ－Ｙ）－内酯； ｄ）使步骤ｃ）中获得的内酯开环而得到相应的Ｄ－或Ｌ－３－（ＮＨ－Ｙ）－氨基－４－羟基丁酸； ｅ）将Ｄ－或Ｌ－３－（ＮＨ－Ｙ）－氨基－４－羟基丁酸的４－羟基转化成离去基团； ｆ）用三甲基铵基团或三甲基磷鎓基团取代Ｄ－或Ｌ－３－（ＮＨ－Ｙ）－氨基丁酸４位上的离去基团； ｇ）水解酯基；且如果需要， ｈ）使氨基复原； ｉ）单罐水解酯和３位Ｎ基团上的保护基； ｌ）用叠氮基取代Ｄ－或Ｌ－３－（ＮＨ－Ｙ）－氨基丁酸４位上的离去基团； ｍ）将叠氮基还原成氨基并同时水解酯基，且如果需要： ｎ）使氨基复原。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本文所述的本专利技术涉及以D-和L-天冬氨酸作为原料生产(R)和(S)-氨基肉碱及其衍生物的方法。相同的方法可以应用于生产其它相关的化合物，诸如(R)和(S)-4-磷鎓-3-氨基丁酸盐及其衍生物或(R)和(S)3，4-二氨基丁酸二盐酸盐。氨基肉碱是具有令人感兴趣的药物特性的物质且其N-衍生物引起了相似程度的关注。例如，D.L.Jenkins和W.O.Griffith已经描述了外消旋形式的N-乙酰化物的抗生酮和降血糖作用。美国专利US4,521,432(Takeda)中描述了(-)-N-乙酰基-氨基肉碱内盐在治疗糖尿病并发症中的可能的应用。对(+)-氨基肉碱氯化物盐酸盐描述了相似的活性。由此关注拥有制备对映体的方法，该方法完全符合于工业化规模的经济便利性标准。通过水解经培养翘孢霉属或曲霉属微生物分离的R-(-)-N-乙酰基-肉碱或可选地通过上述Takeda专利中所述的复杂化学方法而得到R(+)-氨基肉碱。其它化学合成方法是已知的，这些方法都相当复杂，诸如例如Shinagawa在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，30；1458(1987)中所述的一种方法，他使用了已知有危险的重氮甲烷。在任何情况下，该方法都不是工业化所关注的，即设计该方法是为了确定单一对映体的绝对构型。还可以如EP 0 287 523中所述通过拆分(±)-N-乙酰基氨基肉碱的外消旋混合物获得单一对映体。另一方面，可以如意大利专利1,231,751中所述通过对各自的N-α-甲基苄基氯化物、苄基酯氯化物使用硅胶色谱法或分级结晶法进行拆分而获得R(+)-和S(-)-氨基肉碱。包括随后的脱苄基反应的该方法是繁琐的且并不非常适合于工业化规模生产。还已知使用手性肉碱作为原料产品的方法(《有机化学杂志》(Journal of Organic Chemistry)，1995，60，8318-8319；(Sigma-Tau)EP 636603，1995)。该方法使用诸如甲磺酸酐和叠氮化钠这类试剂和诸如无水二甲亚砜这类溶剂且包括催化还原步骤。目前已经发现一种方法用于分别从D-天冬氨酸和L-天冬氨酸开始制备单一对映体，6-7步的总产率至少为38％，但不必纯化中间体。实际上，本文所述的本专利技术方法通过在酸性环境中直接水解手性氨基肉碱酯来实现而得到手性氨基肉碱内盐，其中不对中间产物进行纯化。由此获得的氨基肉碱的对映体纯度＞99％。可以进行相同的合成方法以制备新化合物，诸如(R)和(S)4-磷鎓-3-氨基丁酸盐(下文称作磷鎓氨基肉碱)和作为(R)和(S)3，4-二氨基丁酸二盐酸盐的手性合成子。4-磷鎓-3-氨基丁酸盐有可能用作具有抗生酮和降血糖作用的CPT抑制剂和用作合成具有药理活性的化合物的中间体。因此，本文所述的本专利技术的一个目的是用于制备(R)和(S)-氨基肉碱、(R)和(S)磷鎓氨基肉碱及多种其N-取代的衍生物的方法和用于制备(R)和(S)3，4-二氨基丁酸二盐酸盐的方法(《合成通讯》(Synlett)1990，543-544；《合成通讯》(Synth.Comm.)1992，22(6)，883-891)。本文所述的本专利技术特别提供了还可获得用于制备治疗与肉碱棕榈酰转移酶活动过强相关的疾病的药物的氨基肉碱、磷鎓氨基肉碱和3，4-二氨基丁酸衍生物的方法。这些衍生物描述在1998年5月15日提交的意大利专利申请MI98A001075和1999年5月11日提交的国际专利申请PCT/IT99/00126中，将这两篇以申请人名义的文献引入本文作为参考目的。本文所述的本专利技术方法使得制备具有如下通式的化合物成为可能 其中W为Q(CH3)3，其中Q为N或P；或W为NH3；Y为氢或下列基团之一-R1；-COR1；-CSR1；-COOR1；-CSOR1；-CONHR1；-CSNHR1；-SOR1；-SO2R1；-SONHR1；-SO2NHR1；其中R1为含有1-20个碳原子的任选被A1基团取代的直链或支链，饱和或不饱和的烷基，其中A1选自下列基团组成的组卤素、C6-C14芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，它们可以任选被含有1-20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的低级烷基或烷氧基、卤素取代；所述的方法包括下列步骤a)将D-天冬氨酸或L-天冬氨酸转化成N-Y取代的D-天冬氨酸或L-天冬氨酸；b)将N-Y取代的D-天冬氨酸或L-天冬氨酸转化成各自的酸酐；c)将步骤b)中获得的酸酐还原成相应的3-(NH-Y)-内酯；d)打开步骤c)中获得的内酯而得到相应的D-或L-3-(NH-Y)-氨基-4-羟基丁酸；e)将D-或L-3-(NH-Y)-氨基-4-羟基丁酸的4-羟基转化成离去基团；f)用三甲基铵基团或三甲基磷鎓基团取代D-或L-3-(NH-Y)-氨基丁酸4位上的端基；g)水解酯基；且如果需要，h)使氨基复原。与包括将手性肉碱用作原料产品的方法(《有机化学杂志》(Journal of Organic Chemistry)，1995，60，8318-8319；EP 0636 603(Sigma-Tau))相比，用于旋光纯氨基-肉碱的这种新合成途经的有效性在于避免了使用诸如甲磺酸酐和叠氮化钠这类反应剂和用二甲亚砜作为溶剂以及采用催化还原步骤这一事实。而且，所涉及的体积较小，从而可以更好地控制反应和中间产物的任何纯化。实际上，本专利技术的方法提供了附加的优点，即所有步骤均可在避免纯化中间体的情况下进行，而这不会危害终产物的纯度。这种优势特征对本领域技术人员而言是显而易见的；特别是可以理解不必进行纯化操作，而纯化操作在经济成本、时间、材料、专门人员和设备方面对合成方法会附加额外负担。与包括将苄氧羰基-L-天冬酰胺用作原料产品的《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)1987，30，1458-1463(Takeda)中所述的方法(有7步且总产率为24％)相比，避免使用诸如重氮甲烷、苯甲酸银和硫酸二甲酯这类反应剂在工业水平上的优势看起来是显而易见的。在另一种方法(《生物有机和药物化学通讯》(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)，1992，2(9)，1029-1032)中，以7步由天冬氨酸衍生物(N-苄氧羰基-L-天冬氨酸叔丁酯)开始获得(R)-氨基肉碱，产率为24％-22％，而同样使用诸如重氮甲烷和苯甲酸银这类反应剂、催化氢化步骤和使用甲基碘进行甲基化。在上述这些合成中，可以获得的产物仅为(R)-氨基肉碱。而这种新途经的巨大多能性使得可以获得几种化合物，诸如(R)-磷鎓氮基肉碱和(R)3，4-二氨基丁酸二盐酸盐，只是改变了引入的亲核试剂。方案中对(R)-型描述了作为本文所述的本专利技术主题的方法。对本领域技术人员而言绝对显而易见的是方案等同描述了S-(-)-型的情况且不必进行改变，除外原料化合物为相反构型，即S-(-)-天冬氨酸。 在本文所述的本专利技术上下文中，直链或支链C1-C20烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二烷基、十三烷基、十四基、十五基、十六烷基、十七基、十八基、十九基和二十烷基及其可能的异构体，诸如例如异丙基、异丁基和叔丁基。(C6-C14)芳本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：F·吉安尼斯，N·德尔沃莫，M·O·替恩缇，F·德安格里斯，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：
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