本发明专利技术涉及式(I)的化合物及其药用盐、对映异构体或者它们的混合物，含有所述化合物、对映异构体或者其混合物的药物组合物，制备所述化合物、对映异构体或者其混合物的方法，所述化合物、对映异构体或者其混合物的用途，用于治疗疼痛和其它病症的含有所述化合物、对映异构体或者其混合物的药物，以及使用所述化合物、对映异构体或者其混合物治疗疼痛和其它病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及离子通道的瞬时受体电位(TRP)家族的拮抗剂。本专利技术还提供了包含瞬时拮抗剂的组合物以及其治疗离子通道瞬时受体电位(TRP)家族介导的疾病的方法。具体地，本专利技术涉及用于治疗疼痛和其它特异性病症的非选择性阳离子通道TRPAl拮抗剂化合物。
技术介绍
离子通道的瞬时受体电位(TRP)家族通常作为多重化学和物理刺激(温度、气味、味道和有毒化学品)的感受器。具体地，所述非选择性阳离子通道TRPAl(瞬时受体电位锚蛋白重复序列1)，最初克隆为锚蛋白样蛋白(Jaquemar et al 1999，JBiol Chem274:7325-7333),其被多种刺激性和促疼痛化合物激活(Bandell et al2004，Neuron41:849-857)。对于TRPAl作为药物靶标的最新评论已经由Rech etal.(Future Med.Chem.2010:843-838)和 Baraldi et al (J.Med.Chem.2010，5085-2107)公开。TRPAl在外周神经系统中的C纤维伤害性感受器的亚群中高度表达(Kobayashiet al 2005, J Comp Neurol 493 (4):596-606)。当激活的 TRPAl 容许阳离子(主要是Ca2+和Na+)由特别的细胞环境传导至细胞中，由此将膜电位去极化且影响初级传入中的钙稳态。去极化初级神经末梢导致动作电位开通以及由此在男性和啮齿动物试验模型中的增强的痛觉和痛觉过敏(Jiang and Gebhart 1998, Pain 77 (3): 305-13; Cervero andLaird 1996, Pain 68(1):13-23)。在芥子油中的刺激性成分异硫氰酸丙烯酯(AITC)浓度依赖性地激活在钠电流和钙内流的体外测量的TRPA1。此外，AITC也刺激了小直径传入神经纤维(Reeh 1986, Brain Res 384:42-50)且AITC的实际局部应用在男性中诱导疼痛和痛觉过敏(Namer et al 2005，Neuroreportl6 (9):955-959)。最近，将 TRPAl 敲除(KO)小鼠描述为具有丧失的AITC敏感性且展现出严重损伤的缓激肽疼痛响应信号传导(Kwan 2006, Neuron50 (2): 277-289; Bautista2006, Cell 124 (6): 1269-1282)。福尔马林，其为甲醇、水和甲醛的混合物，其为广泛使用的用于评价体内止痛化合物的啮齿动物模型。TRPAl被甲醛体外激活且最近显示了 TRPA1K0小鼠几乎具有了它们对于取消的福尔马林/甲醛的响应(McNamara et al 2007, Proc Natl Acad Sci USA 104 (33): 13525-13530)。Hydra Biosciences专有的化合物(HC030031)为体外TRPAl拮抗剂且已经显示了以剂量依赖性方式减轻福尔马林诱导的疼痛行为(McNamara2007，Proc Natl Acad Sci USA104(33): 13525-13530 和 W02007/073505A2)。具有对 TRPAl 的体外作用的 Abbott 专有的化合物(US2009/0176883 和 McGaraughty et al., Molecular Pain 20106:14)显示出在大鼠骨关节炎疼痛模型中的体内作用，且众多Glenmark专有的化合物(US2009/0325987)显示出在若干体内疼痛模型中的体内作用。还显示出TRPAl突变引起FEPS( “FamilialEpisodic Pain Syndrome”，Kremeyer et al, Neuron2010, 66:671-680)。因此表明 TRPAl钙和钠内流的体外抑制将确定化合物用作为体内镇痛药的倾向。因此本专利技术的目标是提供新的、改善的且有效的镇痛药。
技术实现思路
本专利技术描述了非选择性阳离子通道TRPAl拮抗剂。所述的拮抗剂可用于治疗疼痛和其它病症。由TRPAl拮抗剂介导的医学病症包括哮喘、百日咳和尼古丁上瘾。附图说明图1显示了实施例6的化合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图。图2显示了化合物的V⑶光谱。具体实施例方式因此本专利技术提供了非选择性阳离子通道TRPAl的新的拮抗剂。所述新的拮抗剂可用于治疗疼痛等。由TRPAl拮抗剂介导的其它医学病症包括哮喘、百日咳和尼古丁上瘾。在第一方面，本专利技术提供了式(I)的化合物、其药用盐、对映异构体或者它们的混合物:权利要求1.式⑴的化合物N-(1-(4-氰基苯基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺或者其药用盐、对映异构体或者它们的混合物2.权利要求1的化合物，其为具有下式的(R)-N-(1-(4-氰基苯基)-3，3-二甲基-1-氧代丁 -2-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺或者其药用盐:3.权利要求2的化合物或者其药用盐，用作疗法中的药物。4.权利要求2的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途:哮喘、百日咳、尼古丁上瘾、各种疼痛病症诸如急性和慢性疼痛障碍包括但不限于广泛疼痛、局部疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、中枢性疼痛、中枢和外周神经性疼痛、中枢和外周神经源性疼痛、中枢和外周神经痛、慢性腱炎、腰背痛、术后痛、外周神经病、内脏痛、骨盆痛、异常性疼痛、痛性感觉缺失、灼性神经痛、感觉迟钝、纤维肌痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、局部缺血性疼痛、坐骨疼痛、与膀胱炎相关的疼痛包括但不限于间质性膀胱炎、与多发性硬化相关的疼痛、与关节炎相关的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、与类风湿性关节炎相关的疼痛和与癌症相关的疼痛。5.权利要求2的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。6.药物组合物，包含权利要求2的化合物以及药用载体。7.治疗需要所述疗法的受试者中的哮喘、百日咳、尼古丁上瘾、各种疼痛病症诸如急性和慢性疼痛障碍包括但不限于广泛疼痛、局部疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、中枢性疼痛、中枢和外周神经性疼痛、中枢和外周神经源性疼痛、中枢和外周神经痛、慢性腱炎、腰背痛、术后痛、外周神经病、内脏痛、骨盆痛、异常性疼痛、痛性感觉缺失、灼性神经痛、感觉迟钝、纤维肌痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、局部缺血性疼痛、坐骨疼痛、与膀胱炎相关的疼痛包括但不限于间质性膀胱炎、与多发性硬化相关的疼痛、与关节炎相关的疼痛、与骨关节炎相关的疼痛、与类风湿性关节炎相关的疼痛和与癌症相关的疼痛的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求2的化合物的步骤。8.治疗需要所述疗法的受试者中的疼痛的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求2的化合物的步骤。9.权利要求2的化合物在用于眼部治疗或者用作为“控暴剂”诸如CS或者CR的拮抗剂中的用途。10.抵消“控暴剂”诸如CS或者CR的效应的方法，包括向患有所述效应的受试者给予治疗有效量的 权利要求2的化合物。全文摘要本专利技术涉及式(I)的化合物及其药用盐、对映异构体或者它们的混合物，含有所述化合物、对映异构体或者其混合物的药物组合物，制备所述化合物、对映异构体或者其混合物的方法，所述化合物、对映异构体或者本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M斯文森，D威格尔特，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：
国别省市：
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