一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法，式（Ⅳ）化合物在碱金属盐催化剂存在下与DMSO和碱进行氧化反应制备得到式（Ⅱ）化合物，式（Ⅱ）化合物再在碱催化下与式（III）化合物缩合即得到式（I）化合物；式中，X为卤素，R为取代或非取代的C1～6的烷基、C3～5的烷环基或芳基，其取代基为芳基；R1选自C1～6的烷基、卤素中的一种或几种。与现有技术相比，式（Ⅳ）化合物不经过酯化和水解制备醇，然后再氧化制备醛（式（Ⅱ）化合物），直接由式（Ⅳ）化合物一步法制备得到式（Ⅱ）化合物，该制备方法步骤简短，操作简单，适宜于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种他汀类中间体及其衍生物，特别是式I和式II化合物的新的制备方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙，英文名：RosuvastatinCalcium，化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐。目前有两条主要路线制备该产品。路线1：该路线的主要问题是原料(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸甲酯制备工艺复杂，有多步都需要无水无氧操作，工艺难度大，成本昂贵，导致最终的他汀药物成品成本很高，不适宜大规模生产。路线2：该路线以4-氯-3-羟基丁腈为原料，经过羟基保护、缩合、手性还原、丙叉保护、酯化、水解制备得到醇、氧化制备得到(4R-cis)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，然后进一步反应制备得到瑞舒伐他汀钙。该路线的步骤很长，总收率低，成本高，而且由醇氧化制备醛时一般是采用草酰氯和DMSO氧化，污染大，产品醛的纯度低，不利于纯化。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，我们的实验人员经过大量摸索、优化和改进，提供了一种新的制备如式I的他汀类药物中间体及其衍生物的方法。本专利技术的另一目的是提供一种如式II化合物的制备方法。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种如式I所示的他汀类中间体及其衍生物的制备方法，式（Ⅳ）化合物在碱金属盐催化剂存在下与DMSO和碱进行氧化反应制备得到式（Ⅱ）化合物，式（Ⅱ）化合物再在碱催化下与式（III）化合物进行缩合即得到式（I）化合物；式（Ⅰ）化合物可以是消旋体或者手性化合物，上式中X为卤素，如氯、溴或者碘；R为取代或非取代的C1～6的烷基、C3～5的烷环基或芳基，其取代基为芳基；进一步的，R为C1～6的直链或支链烷基、苄基或苯基；R1选自C1～6的烷基、卤素或其他基团中的一种或几种，进一步的R1选自氟或氯中的一种或几种。本专利技术还提供了式（Ⅱ）化合物的制备方法，由式（Ⅳ）化合物在碱金属盐催化剂存在下与DMSO和碱进行氧化反应制备得到式（Ⅱ）化合物，式中，X为卤素，如氯、溴或者碘；R为取代或非取代的C1～6的烷基、C3～5的烷环基或芳基，其取代基为芳基；进一步的，R为C1～6的直链或支链烷基、苄基或苯基。本专利技术在制备式II化合物的氧化反应中，以卤代物式（Ⅳ）化合物为底物，在碱金属盐的存在下与碱和溶剂及反应物DMSO进行反应。在本专利技术中，制备式（Ⅱ）化合物所用的碱金属盐催化剂可以是碘化钠、碘化钾、溴化钠和溴化钾，其中优选碱金属盐为碘化钠和碘化钾。本专利技术中式（Ⅳ）化合物与碱金属盐的摩尔配比可以为1：0.1～10.0，其中优选配比为1.：0.5～3.0。在本专利技术中，制备式（Ⅱ）化合物所用的碱可以是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾等无机碱，其中优选碳酸氢钠、碳酸钠；也可以是三乙胺、乙二胺、二异丙胺和吡啶等有机碱，其中优选三乙胺、吡啶。本专利技术中式（Ⅳ）化合物与碱的摩尔配比可以为1：0.5～15.0，其中优选配比为1：1.5～5.0。在本专利技术中，制备式（Ⅱ）化合物所用的DMSO既是作为溶剂也是作为反应物，本专利技术中式（Ⅳ）化合物与DMSO的摩尔配比可以为1：1.0～50，其中优选配比为1：2～15.0。在本专利技术中，式（Ⅳ）化合物在碱金属盐催化下与DMSO和碱反应制备式（Ⅱ）化合物，一般在加热的条件下进行，该步反应的温度可以为40～170℃，其中优选温度为100～140℃。该步主反应时间可以为0.5～36小时，优选反应时间为2-8小时。本专利技术中式（I）化合物是由式（Ⅱ）化合物在碱催化下与式（III）化合物进行缩合反应制得，在缩合反应中，所述碱可以为钠氢，式（Ⅱ）化合物与碱的质量比为2～10：1；反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为50～70℃。本专利技术通过氧化反应得到的式（II）化合物可直接用于制备式（I）化合物的反应中，也可以经进一步纯化后应用于制备式（I）化合物，也可以经进一步纯化后应用于其他领域。本专利技术还进一步提供了一种式（II）化合物的纯化方法，将式（Ⅱ）化合物粗品或上述氧化反应后的得到的式（Ⅱ）化合物粗品溶于有机溶剂后先与亚硫酸氢钠饱和溶液进行加成反应制备得到式（Ⅴ）化合物，然后在碱存在下游离得到式（Ⅱ）化合物；式中，R为取代或非取代的C1～6的烷基、C3～5的烷环基或芳基，其取代基为芳基；进一步的，R为C1～6的直链或支链烷基、苄基或苯基。在本专利技术中，将式（Ⅱ）化合物粗品溶于有机溶剂中，缓慢滴加到饱和的亚硫酸钠溶液中制备得到白色或类白色固体式（Ⅴ）化合物，将固体通过抽滤分离得到高纯度的式（Ⅴ）化合物，进而将式（Ⅴ）化合物在碱的存在下游离得到高纯度的式（Ⅱ）化合物。该法可将式(II)化合物的提纯至99.2%以上的高纯度。在本专利技术中，用来溶解式（Ⅱ）化合物的有机溶剂可以是烷烃类、芳烃类以及醇类等常用溶剂，比如正己烷、石油醚、甲苯、甲醇乙醇。在本专利技术中，将式（Ⅱ）化合物的有机溶液滴加到饱和亚硫酸钠水溶液中时的温度可以为-5～80℃，其中优选温度为5～45℃。在本专利技术中，将式（Ⅴ）化合物在碱存在的情况下游离得到高纯度的式（Ⅱ）化合物，游离时用的可以是无机碱，也可以是有机碱，常用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。与现有技术相比，式（Ⅳ）化合物不经过酯化和水解制备醇，然后再氧化制备醛（式（Ⅱ）化合物），直接由式（Ⅳ）化合物一步法制备得到式（Ⅱ）化合物，该制备方法步骤简短，操作简单，适宜于工业化大生产。具体实施方式参照下列非限制性实施例将详细描叙本专利技术，这不应被解释为限制专利技术的范围实施例1(4R-cis)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯将36克(4R-cis)-6-氯-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、碳酸氢钠10.5克、溴化钾6.3g和90克DMSO投入反应瓶，缓慢（一定要慢）加热到140度搅拌反应，TLC检测反应结束后，加入到300ml水中,用二氯甲烷提取，有机层水洗涤至中性，饱和食盐水洗后浓缩至干得到(4R-cis)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯粗品31.3g，纯度（GC）为91.3%。实施例2(4R-cis)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸苄酯将40克(4R-cis)-6-氯-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸苄酯、碳酸氢钠10克、溴化钾6.2g和200克DMSO投入反应瓶，缓慢加热到110度搅拌反应，TLC检测反应结束后，加入到300ml水中,用二氯甲烷提取，有机层水洗涤至中性，饱和食盐水洗后浓缩至干得到(4R-cis)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔苄酯粗品28g，纯度（HPLC）为95.2%。实施例3(4R-cis)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸苄酯的纯化将实施例2中制备得到的(4R-cis)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸苄酯25g溶于80ml乙酸乙酯中,缓慢滴加到新鲜制备的120ml饱和亚硫酸钠水溶液中,滴加时控制温度10～15℃，滴毕继续保温搅拌3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法，其特征在于式（Ⅳ）化合物在碱金属盐催化剂存在下与DMSO和碱进行氧化反应制备得到式（Ⅱ）化合物，式（Ⅱ）化合物再在碱催化下与式（III）化合物缩合即得到式（I）化合物；式中，X为卤素，R为取代或非取代的C1～6的烷基、C3～5的烷环基或芳基，其取代基为芳基；R1选自C1～6的烷基、卤素中的一种或几种。FDA00002906470900011.jpg,FDA00002906470900012.jpg

【技术特征摘要】
1.一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法，其特征在于式(Ⅳ)化合物在溴化钾存在下与DMSO和碳酸氢钠在140℃下进行氧化反应制备得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物再在碱催化下与式(III)化合物缩合即得到式(I)化合物；式中，X为氯，R为叔丁基，R1选自C1～6的烷基、卤素中的一种或几种；在氧化反应中，式(Ⅳ)化合物与溴化钾和碳酸氢钠的摩尔比为1.0：0.5～3.0：1.5～5.0，式(Ⅳ)化合物与DMSO的摩尔比为1：2～15.0。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R1选自氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：万新强，徐春涛，尹晓龙，胡传宝，郭婷，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业有限公司，
类型：发明
国别省市：