他汀类化合物作为治疗糖尿病局部用药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及他汀类化合物作为治疗糖尿病局部用药物的用途，特别是，公开了骨骼局部施用他汀类促进胰岛素分泌、增强胰岛素敏感性而用于治疗糖尿病。此外，本发明专利技术还提供了治疗糖尿病的他汀类化合物局部用组合物。

【技术实现步骤摘要】
他汀类化合物作为治疗糖尿病局部用药物的用途
本专利技术涉及医药
，更具体地说，涉及HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类化合物)局部用治疗糖尿病的新用途，及其局部用组合物。
技术介绍
糖尿病在全世界的发病率有逐年增高的趋势，已经成为世界上继肿瘤、心脑血管病之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病。近年来糖尿病的发生率越来越高，患病人数激增。据统计，20岁以上的中国成人中的患病率达到9.7％，患者逼近1亿人。由于糖尿病带来的多系统的并发症具有高死亡率和高致残率，严重危害社会健康，由此带来的高额医疗费用给国家和社会带来沉重的负担。糖尿病主要分为I型(胰岛素依赖型，IDDM)，胰岛素分泌绝对不足，需要外源性胰岛素治疗；和II型(非胰岛素依赖型，NIDDM)，胰岛素相对缺乏所致。NIDDM的特点是空腹高血糖和餐后血浆葡萄糖水平过度增加，在NIDDM中，高血糖与胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足导致血糖升高有关。治疗糖尿病的方法包括胰岛素注射或吸入，以及口服降糖药；其中，口服降糖药包括：磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲和格列吡嗪等)；列奈类(例如瑞格列奈和那格列奈等)；双胍类(例如二甲双胍和苯乙双胍等)；胰岛素增效剂(例如罗格列酮和吡格列酮等)；α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和伏格列波糖等)。以往临床研究中关于口服他汀药物对糖尿病的影响说法不一(SwapnilN.Rajpathaketal.，Statintherapyandriskofdevelopingtype2diabetes：ameta-analysis.DiabetesCare.2009；32(10)：1924-1929.)，甚至有服用他汀类药物可能会增加糖尿病发病率的报道。覃国珍(临床与实验医学杂志.2010；9(8)：603-604)公开了临床观察口服小剂量阿托伐他汀对2型糖尿病患者血糖的影响。所有患者常规给予降糖药和/或胰岛素治疗，治疗组在原方案基础上给予阿托伐他汀(立普妥，辉瑞公司)10mg/d口服，疗程16周。结果发现，服用阿托伐他汀的患者血糖指标明显地优于对照组。Michiro，Ishikawa等分别在口服普伐他汀和阿托伐他汀的非糖尿病的高胆固醇血症患者的试验中发现，口服普伐他汀对血糖代谢是有利的，而阿托伐他汀则相反(DOI：10.2169/internalmedicine.45.1476)。JunSasaki等在关于他汀类药物对糖尿病和糖代谢影响的综述中描述了口服普伐他汀对糖代谢是有利的，阿托伐他汀(10mg/天)和辛伐他汀(40mg/天)对糖尿病没有影响；而口服普伐他汀和高剂量阿托伐他汀(80mg/天)对糖代谢是不利的(JournalofAtherosclerosisandThrombosis，第13卷，第3期，第123至129页)。甚至有临床荟萃分析报道，口服他汀类尽管会减低心血管事件，但会轻度增加糖尿病的风险(Statinsandriskofincidentdiabetes：acollaborativemeta-analysisofrandomisedstatintrials.Lancet.2010；375(9716)：735-742.)，(Riskofincidentdiabeteswithintensive-dosecomparedwithmoderate-dosestatintherapy：ameta-analysis.JAMA.2011；305(24)：2556-2564.)但无一例外，上述的这些报道得出的结论都是基于口服他汀类药物。
技术实现思路
本专利技术人令人惊奇地发现了局部应用他汀类化合物(HMG-CoA还原酶抑制剂)可维持长时间地促进胰岛素的分泌，增加外周组织的胰岛素敏感性，降低血糖，可用于治疗糖尿病。本专利技术的目的提供他汀类化合物(HMG-CoA还原酶抑制剂)作为治疗糖尿病的局部用药物的用途。本专利技术的另一目的是提供治疗糖尿病的他汀类化合物的局部用组合物及其制备方法。具体地说，本专利技术涉及他汀类化合物(HMG-CoA还原酶抑制剂)在制备用于治疗非胰岛素依赖型糖尿的药物中的用途。药物为非储库形式经局部给药，优选药物为注射剂经骨骼给药，最优选药物为注射剂经骨内给药。单位制剂中他汀类化合物含量为0.1mg至1000mg，优选地为1mg至500mg，更优选地为2mg至200mg。本申请中他汀类化合物包括辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、美伐他汀、或替伐他汀，优选辛伐他汀。他汀类化合物包括药学上可接受盐的形式，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟醋酸盐或乙酸盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。本申请还涉及一种药物组合物用于制备治疗哺乳动物非胰岛素依赖型糖尿病的局部给药制剂的用途，所述的药物组合物含有他汀类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料。本申请还涉及一种药物组合物，其特征在于含有他汀类化合物和药学可接受的辅料。本申请还涉及一种适合骨内注射给药的药物组合物，其特征在于含有他汀类化合物与药学上可接受的辅料。本申请还涉及一种他汀类药物局部给药制剂，其特征在于含有有效量的他汀类化合物以及药学可接受的辅料，所述有效量是指经局部给药后可有效治疗糖尿病，所述制剂优选为适合骨内给药的注射剂。本申请还涉及一种制备他汀类化合物制剂的方法，其特征在于将治疗有效量的他汀类化合物与药物可结合受辅料制备为局部给药制剂，优选制备为适合骨内给药的注射剂。在本专利技术的实施方案中，所述他汀类局部用药物(或组合物)优选为骨骼内注射给药，本专利技术所述的他汀类局部用药物可以注射剂的形式存在，所述的注射剂包括但不限于注射溶液、注射用混悬液、注射用乳剂、注射用凝胶、注射用固体形式，或者它们的缓释或控释形式。这里，所述的注射用固体形式是指在使用时与注射用溶媒例如注射用水、注射用生理盐水或注射用葡萄糖溶液等中一种相混合，以便注射应用。在本专利技术的实施方案中，所述的他汀类局部用药物(或组合物)是由他汀类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料组成，这里，所述药学上接受的辅料可选自水溶性溶媒或油性溶媒、分散剂、等渗剂、防腐剂、增溶剂或者稳定剂中的一种或两种以上，其中，水溶性溶媒可选自蒸馏水、生理盐水、格林氏溶液或者磷酸盐缓冲溶液(PBS)等；油溶性溶媒可选自植物油，例如橄榄油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油或者玉米油等；分散剂可选自吐温20或吐温80、聚乙二醇、羧甲基纤维素、或者海藻酸钠等；等渗剂可选自氯化钠、甘油、山梨醇、或者葡萄糖等；增溶剂可选自水杨酸钠、帕洛沙姆或者醋酸钠等；防腐剂可选自尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲醇、氯丁醇、苯甲酸钠、或者苯酚等；稳定剂可选自白蛋白等，如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等。此外，所述药学上可接受的辅料还可选自生物可降解的材料，例如聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚天冬氨酸等。对于本领域的技术人员而言，可以应用已知的制剂技术来制备本专利技术的他汀类局部用药物(或组合物)，例如，将他汀类化合物或其药学上可接受的盐与分散剂、和/或等渗剂、和/或防腐剂、和/或增溶剂、和/或稳定剂一起溶解、悬浮或乳化在水溶性溶媒或油性本文档来自技高网...

【技术保护点】
他汀类化合物(HMG?CoA还原酶抑制剂)在制备用于治疗非胰岛素依赖型糖尿的药物中的用途。

【技术特征摘要】
2011.11.24 CN 201110377371.81.他汀类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于经骨髓腔内注射给药治疗非胰岛素依赖型糖尿病的药物中的用途，给药间隔为7天至600天一次，其中所述他汀类化合物为辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或瑞舒伐他汀。2.权利要求1所述用途，其中所述给药间隔为10天至500天一次。3.权利要求2所述用途，其中所述给药间隔为20天至400天一次。4.权利要求3所述用途，其中所述给药间隔为30天至300天一次。5.一种药物组合物用于制备经骨髓腔内注射给药治疗哺乳动物非胰岛素依赖型糖尿病的制剂的用途，所述的药物组合物含有他汀类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料，给药间隔为7天至600天一次，其中所述他汀类化合物为辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或瑞舒伐他汀。6.权利要求5所述用途，其中所述给药间隔为10天至500天一次。7.权利要求6所述用途，其中所述给药间隔为20天至400天一次。8.权利要求7所述用途，其中所述给药间隔为30天至300天一次。9.权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于单位药物或制剂中他汀类化合物或其药学上可接受的盐含量为0.1m...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋纯理，杨宁，崔岳毅，徐迎胜，
申请(专利权)人：北京大学第三医院，
类型：发明
国别省市：