制备用于合成他汀类衍生物、特别是7-氨基3,5-二羟基庚酸衍生物的中间体的方法,及其中?技术

本发明专利技术涉及用于制备他汀类衍生物的合成方法，通过式Ｉ的关键中间体进行这个方法，其中Ｘ为卤素、酰氧基、活化的烃氧基、活化的烃硫基或者Ｎ（ＣＨ＃－［３］）ＯＣＨ＃－［３］，Ｒ＃－［ａ］为羟基保护基且Ｒ＃－［ｂ］为羧基保护基，并且也涉及式Ｉ化合物，涉及另外的中间体和通过Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ酰化制备他们的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5－二羟基庚酸衍生物的中间体的方法,及 ...的制作方法专利技术概述本专利技术涉及新的用于制备3，5-二羟基庚酸衍生物的制备方法，和涉及新的中间体和它们的制备方法。二羟基庚酸衍生物和中间体适于有利地合成他汀类。
技术介绍
他汀类为一类抑制酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA-R)的药物，因此，广泛用作降血脂药和降低血液胆固醇水平的药物(降胆固醇血脂药物)。所有合成制备的HMG-CoA-R抑制剂具有芳族碱结构和所谓的他汀侧链，如通常的结构特征，如由以下式符号表示的 (其中芳基意指芳族、杂环或者芳族-杂环的、未取代或者取代的、单-、二-或者多-环状环系统)。在整个范围的药学活性药物中可以发现这样的结构单位，例如西立伐他汀(Bayer AG)、氟伐他汀(Novartis)、伊伐他汀(NK-104；Kowa Company Ltd.)、BMY 22089(Bristol-MyersSquibb)、罗苏伐他汀(S-4522，AstraZeneca/Shionogi)、格伦伐他汀(Hoechst(Aventis))和阿托伐他汀(Warner-Lambert/Godecke-ParkeDevies/Pfizer)。本专利技术的目标是提供新的有效的方法合成某些已知的他汀类衍生物和提供新的中间体化合物。本专利技术的一般性描述本专利技术合成的关键步骤是在C-3(R)位早期引入正确的绝对立体化学和后续的区域选择性链延长。不像先有技术中的线性合成方法，采用新的他汀侧链结构单元允许收敛合成。本专利技术也涉及新的中间体。本专利技术的详细描述本专利技术的方法基于式I的关键中间体 其中X为卤素、酰氧基、活化的烃氧基、活化的烃硫基或者-N(CH3)-OCH3，Ra为羟基保护基且Rb为羧基保护基，其中间体或者被乙烯基化，如以下描述的自式(I)的关键中间体与式II的乙烯反应开始， 其中Ya为卤素或者氢，得到式III的酮基化合物， 其中Ya为卤素或者氢，Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，Ra为氢(选择性除去羟基保护基Ra后可以得到)或者羟基保护基且Rb为羧基保护基，以下面的三条途径之一使式III的化合物进一步反应(1)式III的化合物，其中Ya为氢且Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，而Ra和Rb如对式III化合物定义，与叠氮酸的盐反应，形成式IV的叠氮基化合物， 其中Ra为氢或者羟基保护基且Rb为羧基保护基。然后，通过合适的试剂将式IV化合物(当Ra为羟基保护基时，在先前选择性除去它们后)非对映体选择性地还原，形成式V的顺式-二醇化合物， 其中Ra’为氢和Rc’为氢；或者，在接着引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键的羟基保护基；且Rb为羧基-保护基；并且，在需要引入桥键的羟基保护基的情况下，当Ra’和Rc’每个为氢时，采用合适的试剂引入由Ra’和Rc’一起形成的桥键羟基保护基；并且，然后将这样得到的式V的化合物还原为相应的式VI的氨基化合物， 其中Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者羟基保护基或者一起为桥键羟基保护基，且Rb为羧基-保护基。然后该化合物直接用于进一步制备其芳基通过氮结合于侧链的他汀类衍生物，例如以在WO89/07598中描述的条件的类似条件制备阿托伐他汀。(2)或者，式III的化合物可以如下反应在碱存在下，伴随氢卤酸HX的消去，将式III的化合物，其中Ya为氢或者卤素，碘或者特别为氯或者溴，而Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，而Ra和Rb如对式III化合物定义，转变为式VII的烯烃 其中Ya’为氢或者卤素，特别为碘或者更特别为氯或者溴，Ra为氢或者羟基保护基而Rb为羧基保护基。如下面在变体(B)中描述的，这样的化合物被进一步使用，或者通过与碘盐反应可以得到其中Ya’为碘的相应的化合物。然后，式VII的化合物，或者相应的化合物，其中Ya’为碘，可以转变为相应的HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如通过与芳基碘代物、芳基三氟乙酸酯或者芳基溴化物的Heck偶合，引入在“本专利技术背景”下描述的式的互补的芳基，或者在双键还原后，可以进一步使用。这样的化合物的另一个进一步用途是通过它们与碘代物盐反应得到相应的式VII的化合物，其中Ya’为得到的碘。然后，式VII的化合物，或者相应的化合物，其中Ya’为碘，可以转变为相应的HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如通过与芳基碘代物、芳基三氟乙酸酯或者芳基溴化物的Heck偶合，引入在“本专利技术背景”下描述的式的互补的芳基，或者在双键还原后，可以进一步使用。然后，为制备其它的他汀类，优选如上得到的，其中基团如对式VII定义，优选其中Ya’＝氢的式VII的化合物，如果必要，通过合适的试剂，除去羟基保护基Ra并随后进行非对映体选择性还原，形成式VIII的顺式-二醇化合物。 其中Ra’为氢且Rc’为氢，或者在随后引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键的羟基保护基；Rb为羧基保护基，并且Ya’为氢或者卤素(特别是碘或者更特别是氯或者溴)；并且在需要引入桥键羟基保护基的情况下，如果必要，当Ra’和Rc’每一个为氢时，采用合适的试剂，引入由Ra’和Rc’一起形成的桥键羟基保护基。然后所得到的式VIII化合物优选氧化裂解形成式IX的醛， 其中Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢，或者优选为羟基保护基，或者一起为桥键羟基保护基；并且Rb’为羧基保护基；式X的化合物可以直接用作制备他汀类衍生物的合成子，特别是伊伐他汀(参见Bull.Chem.Soc.Jpn.68，364(1995))、BMY 22089(参见J.Med.Chem.32，2038(1989))或者格伦伐他汀(参见Tetrahedron Lett.31，2545(1990))，或者它进一步与碘仿、二碘甲烷或者碘甲烷反应，形成式X的碘化合物， 其中Ra’、Rb’和Rc’如对式IX化合物定义；如果需要，可以由此除去一个或者多个或者所有的保护基。然后该化合物在Suzuki偶合条件下反应，如果必要偶合条件可以被改进，形成HMG-CoA-还原酶抑制剂。(3)作为第三种可采用的方法(比反应方法(1)更有利，因为仅在稍后引入叠氮基，并且因此当仅在稍后需要使用叠氮物时，采取特殊的预防措施)，通过合适的试剂，将式III化合物，其中Xa为卤素，特别是碘或者更特别为氯或者溴，或者酰氧基，并且Ya为氢，(当Ra为羟基保护基时，在除去它们之后)Ra为氢和Rb为羧基保护基，非对映体选择性地转化为式Va的顺式-二醇化合物， 其中Xa为卤素，特别是碘或者更特别为氯或者溴，或者酰氧基，并且Ra’和Rc’如对式V化合物定义且Rb如对式III化合物定义；然后式Va的化合物与叠氮酸的盐反应，形成以上描述的式V的化合物，其中Ra’和Rc’各自为氢，或者在随后引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键羟基保护基；然后，如上在(1)中的描述，将所述化合物还原，形成如上定义的式VI的氨基化合物，然后如上描述可进一步使用后者。本专利技术也涉及制备如上定义的式I的关键中间体的方法。为此目的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备适合于制备他汀类衍生物的中间体化合物的方法，该方法包括制备式Ⅰ的关键中间体　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中Ｘ为卤素、酰氧基、活化的烃氧基、活化的烃硫基或者－Ｎ（ＣＨ↓［３］）－ＯＣＨ↓［３］，Ｒ↓［ａ］为羟基保护基且Ｒ↓［ｂ］为羧基保护基，其中式Ⅰ的关键中间体通过使用引入基团Ｘ的试剂将式Ⅺ的化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅺ），　　　　其中Ｒ↓［ａ］为羟基保护基和Ｒ↓［ｂ］为羧基保护基，转化为相应的式Ⅰ化合物来制备。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R厄尔莱因，G拜施，N恩德，S伯克哈德特，M施图德尔，
申请(专利权)人：西巴特殊化学品控股有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]