作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚类衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚类衍生物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其中X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、Z、Y、A、B如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚类衍生物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。
技术介绍
CRTH2是G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞上表达。在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中已观察到Th2-极化。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3来调节过敏性疾病。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活。PGD2 (前列腺素D2)，CRTH2的配基，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的。在人细胞中，PGD2通过CRTH2诱导了 Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性的迁移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD2结合的拮抗剂对治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎应该有用。此外,几个系列的实验证据证明了嗜酸性粒细胞在鼻窦炎和Churg-Strauss综合症中的作用。在这些病人的组织里，能够观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共同定位。这表明肥大细胞产生的PGD2诱导了嗜酸性粒细胞的募集。因而，CRTH2受体拮抗剂对治疗其他的嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎也是有用的。由于CRTH2在嗜碱性粒细胞上的高水平表达，CRTH2受体拮抗剂对治疗某些嗜碱性粒细胞相关的疾病，如嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多也是有用的。 雷马曲班(Ramatroban)作为血栓烷A2受体拮抗剂上市，具有极强的血小板活化作用，对CRTH2受体的拮抗作用弱，其选择性差，主要不良反应为紫斑、凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间延长、皮下出血。本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体：其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或CRa，Ra为氢原子、氰基、卤素原子、C1?6烷基、C3?8环烷基、C1?6烷氧基、卤代C1?6烷基、C2?6烯基、C1?6烷基胺基、二(C1?6烷基)胺基、C1?6烷基胺基甲酰基、甲酰胺基、C1?6烷基酰胺基、C1?6烷基磺酰胺基或二(C1?6烷基)胺基甲酰基；当为N?时，为C＝，当为C＝时，为N?；Z为C1?4烷基，可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C3?6环烷基或C1?3烷基；Y为?(CR2aR2b)n?，n为1或2，R2a和R2b分别独立地为氰基或卤素原子，或者R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成乙烯基、C3?6杂环烷基或C3?6环烷基，所述乙烯基、C3?6杂环烷基和C3?6环烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、氨基或C1?6烷基，所述C3?6杂环烷基或C3?6环烷基还可被氧代；R1为R4aOC(O)?或四氮唑基；R2为6?10元芳基，所述6?10元芳基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1?4烷基、C1?4烷氧基、卤代C1?4烷基、卤代C1?4烷氧基或C3?6环烷基；R3为氢原子、氰基、卤素原子、C1?6烷基、C3?8环烷基、C1?6烷基胺基、二(C1?6烷基)胺基、C1?6烷基胺基甲酰基、甲酰胺基、C1?6烷基酰胺基或二(C1?6烷基)胺基甲酰基；R4a为氢或C1?6烷基。FDA00002349522000011.jpg,FDA00002349522000012.jpg,FDA00002349522000013.jpg,FDA00002349522000014.jpg,FDA00002349522000015.jpg...

【技术特征摘要】
2011.11.04 CN 201110370499.11.式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体:2.按权利要求1所述化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体: 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为CRa，Ra为氢原子、氰基、卤素原子、CV6烷基、C3_6环烷基、(V6烷氧基、齒代CV6烷基、Cu烷基胺基、二((V6烷基)胺基、Cu烷基磺酰胺基、CV6烷基胺基甲酰基、甲酰胺基、C1^6烷基酰胺基或二(Cu烷基)胺基甲酰基； 当Λ=.=为 N-时，1 - C =，当A=为 C =时，B=为 N-；Z为CV3烷基，可任选被I或2个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子或Cu烷基；Y为-C (R2aR2b) -，R2a和R2b分别独立地为氰基或卤素原子，或者R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成乙稀基、C3_6杂环烧基或C3_6环烧基，所述乙稀基、C3_6杂环烧基和C3_6环烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子或CV4烷基，所述C3_6杂环烷基或C3_6环烷基还可被氧代；R1 为-C (O) OH ； R2为苯基，所述苯基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子、CV4烧基、C^4烧氧基或C3_6环烧基； R3为氢原子、氰基、卤素原子或CV6烧基。3.按权利要求2所述化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体: 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为CR% Ra为氢原子、氰基、卤素原子、三氟甲基、C1^4烷基、C1^4烷基胺基、二((V4烷基)胺基、C1^4烷基磺酰胺基、甲酰胺基或Cu烷基酰胺基；当A=为N-时,B=为C =,当A=为C =时,B=为N-； Z 为-CH2-； Y为-C (R2aR2b) _，R2a和R2b分别独立地为卤素原子，或者R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成乙烯基或C3_6环烷基，所述乙烯基和C3_6环烷基可任选被I或2个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子或CV4烷基，所述C3_6环烷基还可被氧代；R1 为-C (O) OH ； R2为苯基，所述苯基可任选被I或2个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子、CV4烧基或Cu烧氧基； R3为氢原子或CV4烧基。4.按权利要求3所述化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体: 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为CH ；A ~ 为 N-, [Jm 为 C =; Z 为-CH2-； Y为-C ...

【专利技术属性】
技术研发人员：张艳，张敏，
申请(专利权)人：山东亨利医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：