含有免疫球蛋白Fc的多肽的液体制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种液体多肽制剂，该多肽含有免疫球蛋白Fc结构域，该液体制剂被稳定化以便维持含有Fc结构域的多肽的活性持续延长的时期。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种包含TNFR:Fc的水性制剂、该组合物的制造方法、给药方法以及含有该组合物的试剂盒。
技术介绍
肿瘤坏死因子是一种涉及炎症和急性期反应的多肽细胞因子。TNF-α大量存在于患有类风湿性关节炎或克罗恩病的人中。通过生物制剂进行TNF-α的直接抑制在类风湿性关节炎的治疗中已经取得显著进步，并且这种促炎细胞因子的细胞外抑制已经被确认为一种有效的治疗。一种这样的生物制剂是依那西普。依那西普(TNFR = Fc)是一种二聚体融合蛋白，该二聚体融合蛋白由连接到人IgGl的Fe部分的人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的细胞外配体结合部分组成。 依那西普的Fe组分由CH2结构域、CH3结构域以及铰链区组成，而CH1结构域是缺乏的。它是在中国仓鼠卵巢哺乳动物细胞表达系统中通过重组DNA技术产生的。它由934个氨基酸组成，并且具有大致150千道尔顿的表观分子量。通常，蛋白质具有非常短的半寿期，并且在暴露于各种因素(如不适宜温度、水-气界面、高压、物理/机械应力、有机溶剂和微生物污染)之后经历变性(如聚集、解离和吸附在容器表面)。因此，变性蛋白失去内在的理化性质和生理活性。蛋白质的变性通常是不可逆的，因此蛋白质一旦变性，它们的天然性质可能不会恢复到初始状态。在生物制药行业中，使用重组DNA技术制备的蛋白质在水性制剂中的长期储存通常是一项困难的任务。为了克服水性制剂中的蛋白质的稳定性问题，通过冻干(冷冻干燥)制备了更加稳定的治疗性蛋白产品。冻干产品通常伴随有用于复原的无菌水性介质。在复原之后，这些制剂典型地具有短的有效贮存寿命，即使在低温(例如，5°C)下保存时也是如此。在市场上可得到的呈冻干形式的TNF-α抑制剂的实例包括Enbrei 和Remicade ,并且这两种组合物应当在使用之前复原。提高多肽稳定性的典型实践可以通过改变制剂中的要素的浓度来解决，或者通过添加赋形剂来改变该制剂。US5580856公开了通过在干燥蛋白质再水合时添加一种复原稳定剂来稳定制剂中干的燥蛋白质以防生物活性的损失。在此还描述了一种用于通过将该干燥组合物溶解于一种包含该复原稳定剂的溶剂中来生产一种制剂的试剂盒。US6171586公开了一种稳定的水性药物制剂，该药物制剂包括未经事先冻干的治疗有效量的一种抗体、将pH保持在大约4. 5到大约6. O的范围内一种缓冲剂、一种表面活性剂以及一种多元醇，同时还公开了这种制剂的用途。EP1314437涉及一种稳定化的制剂的专利技术，该稳定化的制剂含有在甘氨酸缓冲剂和/或组氨酸缓冲剂中的一种抗体，同时还提供了一种含蛋白质的稳定化的制剂的制备方法，这些方法包括用一种碱性氨基酸或一种碱性氨基酸衍生物或它们的一种盐来调节pH。EP1478394公开了以下专利技术，该专利技术涉及含有一种免疫球蛋白的Fe结构域的多肽的适合于长期储存的一种水性药物组合物、制造方法、给药方法以及包含该组合物的试剂盒。因此，令人希望的是提供在冷藏下具有增强的稳定性并且在正常室温下具有至少中等的稳定性的TNFR:Fc的液体制剂，从而避免来自复原程序的不便和错误的可能性。专利技术概述本专利技术提供了一种包含TNFR:Fc的新颖的液体制剂，它在4°C和室温下呈现出长期稳定性。 在一个方面，本专利技术提供了一种由含有免疫球蛋白的Fe结构域的多肽以及聚集抑制剂组成的制剂，其中该聚集抑制剂选自下组，该组由以下各项组成天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、丙氨酸、组氨酸以及赖氨酸。在另一个方面，该制剂包含一种含有免疫球蛋白的Fe结构域的多肽、聚集抑制齐U、缓冲剂、非离子型表面活性剂、多元醇、稳定剂、渗透压调节剂(tonicity modifier)、以及螯合剂。这种新颖的制剂的缓冲系统选自下组，该组由以下各项组成磷酸钠、组氨酸、磷酸钾、柠檬酸钠或柠檬酸钾、马来酸、乙酸铵、三羟甲基氨基甲烷(tris)、乙酸盐以及二乙醇胺或它们的组合。在又另一个方面，该制剂包括选自下组的非离子型表面活性剂，该组由以下各项组成基于聚山梨酯的非离子型表面活性剂以及基于泊洛沙姆的非离子型表面活性剂或它们的组合。该制剂的多元醇进一步选自下组，该组由以下各项组成蔗糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇以及山梨醇或它们的组合。该制剂的稳定剂选自下组，该组由以下各项组成EDTA(乙二胺四乙酸)、HEDTA (羟乙基乙二胺三乙酸)、NTA(次氮基三乙酸)、DTPA (二乙烯三胺五乙酸)以及柠檬酸或它们的组合。此外，该制剂提供了一种选自下组的渗透压调节剂，该组由以下各项组成氯化钠、氯化钾、硫酸钠或者它们的组合。在另一个方面，本专利技术提供了一种含有免疫球蛋白的Fe结构域的多肽，该免疫球蛋白选自下组，该组由以下各项组成单克隆抗体、融合蛋白以及TNFR:Fc。本专利技术的制剂包含TNFR:Fc，还包含天冬氨酸、磷酸钠-磷酸钾缓冲剂、赖氨酸、氯化钠、蔗糖、聚山梨酯20以及乙二胺四乙酸二钠，其中TNFR = Fc是以10mg/ml到100mg/ml的浓度存在。附图简要说明图Ia(非还原)以及图Ib (还原)显示了在零天时在40°C下保存的具有不同的聚集抑制剂的依那西普制剂的降解模式的比较。条带I :参照药用产品条带2 :如在表I中给出的F-I条带3 :如在表I中给出的F-2条带4 :如在表I中给出的F-3条带5 :如在表I中给出的F-4图2a(非还原)以及图2b (还原)显示了在40°C下保存I个月的具有不同的聚集抑制剂的依那西普制剂的降解模式的比较。条带I :参照药用产品条带2 :如在表I中给出的F-I条带3 :如在表I中给出的F-2条带4 :如在表I中给出的F-3条带5 :如在表I中给出的F-4 图3a(非还原)以及图3b (还原)显示了在47°C下保存16小时的具有不同的聚集抑制剂的依那西普制剂的降解模式的比较。 条带I :参照药用产品条带2 :如在表I中给出的F-3条带3 :如在表I中给出的F-I条带4:标记图4显示了在55°C下保存24小时的具有不同的聚集抑制剂的依那西普制剂的降解模式的比较。条带I :参照药用产品条带2 :如在表I中给出的F-3条带3 :如在表I中给出的F-I条带4 :标记图5a(非还原)以及图5b (还原)显示了在40°C下保存7天的具有作为稳定剂的赖氨酸的依那西普制剂的降解模式的比较。条带I :参照药用产品条带2 :如在表I中给出的F-5条带3 :如在表I中给出的F-3条带4:标记图6a (非还原)以及图6b (还原)显示了用于检查EDTA的影响的在零天时在40°C下保存的依那西普制剂的降解模式的比较。条带I:没有EDTA条带2 :有 EDTA条带3 :标记图7a(非还原)以及图7b (还原)显示了在40°C下保存3天的依那西普制剂的降解模式的比较。条带I:没有EDTA条带2 :有 EDTA条带3 :标记图8a、图8b以及图8c显示了具有不同的缓冲剂和它们的盐的依那西普制剂的DSC特征曲线。图9显不了多种制剂的比较过渡中点(comparative transitionmidpoint) (F6到F8)。附图说明图10显示了最终配制的体积以及RMP的比较生物活性图11显示了在F6、F8以及RMP中经由SE = HPLC的比较降解。图12显示了在_20°C下保本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：比尼塔·沙瑞瓦斯塔瓦·杜加，萨钦·夏尔马，拉吉夫·杜瓦，索拉布·杜塔，哈努曼·马鲁布霍特拉，维贾坎特·潘迪，昌德瑞什·查特巴，
申请(专利权)人：英塔斯生物制药有限公司，
类型：
国别省市：