使用抗CD200抗体的治疗方法技术

本公开内容涉及抗CD200抗体，并涉及所述抗体在用于治疗自身免疫性疾病和癌症的方法中的应用。本公开内容特征还在于用于为患有自身免疫性疾病和/或癌症的患者选择或处方开给治疗方式的生物标志。另外，本公开内容的特征在于使用与一种或更多种另外的治疗剂(例如抗CD20治疗剂)组合的抗CD200抗体的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域为医学、免疫学、分子生物学和蛋白质化学。背景人CD200蛋白是通常在胸腺细胞(例如T细胞和B细胞)、神经元和内皮细胞上表达的Ia型跨膜糖蛋白。通过与其关联受体⑶200R结合，⑶200蛋白转导可阻抑T细胞介导的免疫应答的免疫调节信号。CD200敲除动物研究以及使用拮抗剂抗CD200抗体和重组⑶200-Fc融合蛋白的实验已证实⑶200蛋白在自身免疫性疾病中和在移植期间是免疫抑制剂。参见例如 Hoek 等(2000) Science 290:1768-1771 和 Gorczvnski 等(1999) J Immunol 1^:1654-1660。CD200和CD200R之间的相互作用导致细胞因子概况改变，并促进TH2 T细胞应答超过ThI应答。(参见例如Kretz-Rommel (2007) J Iimunol178:5595-5605)。概沭本公开内容至少部分基于本专利技术人的这样的发现，即将抗CD200抗体给予自身免疫性疾病(自身免疫性溶血性疾病)动物模型导致由动物产生的疾病相关性自身抗体明显降低。给予抗⑶200抗体还导致小鼠中自身抗体产生的发作明显延迟。因为由宿主产生的自身抗体是多种自身免疫性疾病(例如重症肌无力和格-巴综合征(Guillain-Barr6syndrome))的病因或与多种自身免疫性疾病有关，本专利技术人认为抗CD200抗体可用于治疗患有多种自身免疫性疾病中的任一种的患者。因此，一方面，本公开内容的特征在于用于治疗人的自身免疫性疾病的方法。所述方法包括将足以降低/减少人中与自身免疫性疾病有关的自身抗体的浓度(或自身抗体的产生或表达)的量的抗CD200抗体给予患有自身免疫性疾病的人，从而治疗自身免疫性疾病。在一些实施方案中，给予抗⑶200抗体可降低人血液中的自身抗体浓度达至少10%、20%、50%、75%或超过75%。在一些实施方案中，将抗CD200抗体给予人可完全消除人中可检测的自身抗体。本公开内容的特征还在于用于预防自身免疫性疾病或延迟自身免疫性疾病发作的方法，所述方法包括给予患有自身免疫性疾病的人以下量的抗CD200抗体，从而预防或延迟自身免疫性疾病的发作，所述量足以(i)防止所述人形成、产生或表达与自身免疫性疾病相关的自身抗体，或Qi)延迟所述人形成与自身免疫性疾病相关的自身抗体，或延迟所述人的与自身免疫性疾病相关的自身抗体的产生或表达的发作。又一方面，本公开内容的特征在于用于治疗人的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括以足以在人中保持自身免疫性疾病相关自身抗体的降低的浓度的量和频率，将抗CD200抗体长期给予患有自身免疫性疾病的人，从而治疗自身免疫性疾病。在一些实施方案中，可与在给予抗CD200抗体前自身免疫抗体的浓度相比，以保持自身免疫抗体浓度降低大于10%、20%、50%、75%或大于75%的量和频率，将抗⑶200抗体给予人。本专利技术人还发现若干生物标志，其证实通过将抗⑶200抗体给予患有自身免疫性疾病的动物在人中发生免疫调节效应。例如，本专利技术人观察到在将抗CD200抗体给予动物后，动物中若干白细胞和骨髓细胞亚群的浓度降低。本专利技术人还发现在将抗CD200抗体给予动物后，例如脾中的F4/80+淋巴细胞的浓度增加。虽然本公开内容不受任何特定理论或作用机制的束缚，但本专利技术人认为针对这些生物标志中的一种或多种的出现监测用抗CD200抗体治疗的患者，实际上可用来确定抗CD200抗体是否能够在该抗体所给予的人中产生免疫调节效应。此外，一种或多种生物标志也可用于鉴定抗⑶200抗体(例如samalizumab (ALXN6000))的剂量——阈剂量，其通过其在人中的免疫调节效应足以达到对所述疾病有临床意义的作用(即足以治疗疾病例如癌症或自身免疫性疾病)。即如工作实施例中所述，抗CD200抗体能够在自身免疫性疾病小鼠模型中降低自身免疫抗体的表达。因此，本公开内容的特征还在于用于治疗人的病症的方法，所述方法包括以这样的量和频率将抗CD200抗体给予有需要的人，所述量和频率足以通过在人中保持一种或多种下列生理状况而治疗所述病症(i)与对照浓度相比，至少一种CD200+白细胞亚群的浓度降低(减少);( )与对照浓度相比，F4/80+细胞浓度增加；和(iii)与对照浓度相比，至少一种骨髓干细胞亚群的浓度降低(减少)。所述病症可以是开业医生合理认为可通过治疗性抗CD200抗体治疗的任何病症。这类疾病包括例如癌症或自身免疫性疾病。在一些实施方案中，至少一种⑶200+白细胞亚群可以是选自以下的细胞亚群CD3+/CD200+ 细胞、CD45R+/CD200+ 细胞、CD5+/CD200+ 细胞、CD19+/CD200+ 细胞、CD138+/CD200+细胞和⑶200R+/⑶200+细胞。在一些实施方案中，至少一种骨髓干细胞亚群可以是选自以下的细胞亚群⑶200+骨髓细胞、Igk+/⑶200+骨髓细胞、⑶138+/⑶200+骨髓细胞、c_kit+/⑶200+骨髓细胞和c-kit+/⑶ZOO+Zlinv骨髓细胞。在一些实施方案中，F4/80+细胞可以是F4/80+巨噬细胞。在一些实施方案中，至少一种⑶200+白细胞亚群或F4/80+细胞可存在于人的外周血液中。在一些实施方案中，白细胞或细胞驻留于脾中。在一些实施方案中，可以保持人的至少两种或所有三种生理状况的量和频率将抗体给予人。在一些实施方案中，自身免疫性疾病可为溶血性病症或自身免疫性溶血性贫血(AIHA)，例如医学领域已知的任一种AIHA (见下文)。在一些实施方案中，自身免疫性疾病可选自慢性阻塞性肺病、I型糖尿病、古德帕斯彻综合征(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯病(Grave’s disease)、格-巴综合征(Guillain-Barre syndrome)、IgA 肾病、硬皮病、斯耶格伦综合征(Sj5gren’s syndrome)、韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)、寻常型天疱疮、类风湿性关节炎、冷凝集素病、抗磷脂综合征、温型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune hemolytic anemia)、阵发性冷性血红蛋白尿、桥本病(Hashimoto，sdisease)、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、肺胆汁性肝硬化(pulmonary biliarycirrhosis)和米勒-费希尔综合征(Miller Fisher syndrome)、。在一些实施方案中，自身免疫性疾病可能是人类癌症的结果或可能与人类癌症相关。癌症可为液体肿瘤例如但不限于慢性淋巴细胞性白血病(例如B细胞慢性淋巴细胞性白血病)或多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，本文所描述的方法可包括将用于治疗自身免疫性疾病或癌症的至少一种另外的治疗剂给予人。本专利技术人发现将抗⑶200抗体给予动物导致动物脾中的⑶5+细胞(例如⑶5+白细胞)的浓度明显降低。⑶5是一种67 kDa跨膜糖蛋白，由T细胞和B细胞亚群(亦称为“BI 细胞”)表达。参见例如 Holodick 等(2009) Eur J Immunol 39(9) : 2383-2394。BI 细胞主要参与针对感染的宿主防御，CD5+ BI细胞自发地和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RP罗瑟，Y颜，
申请(专利权)人：阿雷克森制药公司，
类型：
国别省市：