针对人CSF-1R的抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及针对人CSF-1R的抗体（CSF-1R抗体）、其生成方法、含有所述抗体的药物组合物、及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及针对人CSF-IR的抗体(CSF-1R抗体)、其生成方法、含有所述抗体的药物组合物、及其用途。_2]
技术介绍
CSF-I受体(CSF-IR ;同义词M_CSF受体；巨噬细胞集落刺激因子I受体、EC 2. 7. 10. I、Fms 原癌基因、c-fms、Swiss Prot P07333、CD115)自 1986 年以来是已知的(Coussens L.等，Nature 320 (1986) 277-280)。CSF-1R 是一种生长因子，并且 由 c-fms 原癌基因编码(综述见例如 Roth, P.和 Stanley, E. R. , Curr. Top. Microbiol.Immunol. 181(1992) 141-67)。CSF-IR是M-CSF (巨噬细胞集落刺激因子，又称作CSF-1)的受体，并且介导此细胞因子的生物学效应(Sherr，C. J.等，Cell 41(1985)665-676)。集落刺激因子-I受体(又称作 c-fms)的克隆第一次记载于 Roussel, M. F.等，Nature325 (1987) 549-552。在该出版物中，显示了 CSF-IR具有转化潜力，其依赖于蛋白质的C端尾部的变化，包含抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失，其结合Cbl，并且由此调节受体下调(Lee，P.S.等，EmboJ. 18(1999)3616-3628)。CSF-IR是一种单链、跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)和以受体的胞外部分中的重复Ig域为特征的含有免疫球蛋白(Ig)基序的RTK家族的一名成员。胞内蛋白质酪氨酸激酶域以独特插入域中断，所述独特插入域也存在于包括血小板衍生的生长因子受体(TOGFR)、干细胞生长因子受体(c-Kit)和fins样细胞因子受体(FLT3)的其它相关RTKIII类家族成员中。尽管此生长因子受体家族间有结构同源性，但是它们具有截然不同的组织特异性功能。CSF-IR主要在单核细胞谱系的细胞上及在女性生殖道和胎盘中表达。另外，已经在皮肤中的朗格汉斯细胞，即一种平滑肌细胞子集(Inaba，T.等，J. Biol.Chem. 267 (1992) 5693-5699)、B 细胞(Baker, A. H.等，Oncogene 8 (1993) 371-378)和小胶质(Sawada, Μ.等，Brain Res. 509(1990) 119-124)中报告了 CSF-1R 的表达。CSF-IR信号传导的主要生物学效应是造血前体细胞向巨噬细胞谱系(包括破骨细胞)的分化、增殖、迁移、和存活。CSF-IR的激活由其配体M-CSF介导。M-CSF对CSF-IR的结合诱导同二聚体的形成和通过酪氨酸磷酸化实现的激酶活化(Stanley, E. R.等，Mol.Reprod. Dev. 46 (1997) 4-10)。别的信号传导由分别连接PI3K/AKT和Ras/MAPK途径的PI3K的p85亚基和Grb2介导。这两种重要的信号传导途径可以调节增殖、存活和凋亡。结合CSF-IR的磷酸化的胞内域的其它信号传导分子包括STAT1、STAT3、PLCy、和Cbl(Bourette, R. P.和 Rohrschneider, L. R. , Growth Factors 17 (2000) 155-166)。CSF-1R信号传导在免疫应答中、在骨重建(bone remodeling)中及在生殖系统中具有生理学作用。已经显示了 M-CSF-I (Pollard, J. ff.，Mol. Reprod. Dev. 46 (1997) 54-61)或CSF-IR (Dai, X. Μ.等，Blood 99(2002) 111-120)的敲除动物具有与CSF-IR在相应细胞类型中的作用一致的骨硬化(osteopetrotic)、造血、组织巨卩遼细胞、和生殖表型。Sherr, C. J.等，Blood 73 (1989) 1786-1793 描述了涉及抑制 CSF-1 活性的一些针对 CSF-IR 的抗体(见 Sherr, C. J.等,Blood 73(1989) 1786-1793)。Ashum, R.A.等，Blood 73 (1989) 827-837 涉及 CSF-1R抗体。Lenda, D. M.等，Journal of immunology170 (2003) 3254-3262涉及CSF-I缺陷型小鼠中降低的巨噬细胞募集、增殖、和活化导致肾炎症期间降低的肾小管凋亡。Kitaura, H.等，Journal of dental research87(2008)396-400提及一种抑制口腔正畸牙移动的抗CSF-I抗体。WO 2001/030381在仅披露CSF-I反义核苷酸的情况中提及包括反义核苷酸和抗体的CSF-I活性抑制剂。WO 2004/045532涉及通过M-CSF拮抗剂(仅披露抗CSF-I抗体作为拮抗剂)对转移癌的转移和骨损失预防和治疗。WO 2005/046657涉及通过抗CSF-I抗体治疗炎性肠病。US2002/0141994涉及集落刺激因子的抑制剂。WO 2006/096489涉及通过抗CSF-I抗体治疗类风湿性关节炎。WO 2009/026303 和 WO 2009/112245 涉及抗 CSF-1R 抗体。专利技术概沭·本专利技术包括一种结合人CSF-IR的抗体，其特征在于与保藏抗体DSMACC2921结合相同表位。在一个实施方案中，所述抗体特征在于作为重链可变域⑶R3区包含SEQ ID NO: I的CDR3区。在一个实施方案中，所述抗体特征在于a)重链可变域包含 SEQ ID NO: I 的 CDR3 区、SEQ ID NO: 2 的 CDR2 区、和 SEQ IDNO:3的CDRl区，且轻链可变域包含SEQ ID NO:4的CDR3区、SEQ ID N0:5的CDR2区、和SEQ ID NO:6 的 CDRl 区；或b) a)所述抗体的CDR嫁接的、人源化的或T细胞表位消减的抗体变体。在一个实施方案中，所述抗体特征在于包含a)重链可变域的氨基酸序列是SEQ ID NO: 7，且轻链可变域的氨基酸序列是SEQID NO:8 ;或b) a)所述抗体的CDR嫁接的、人源化的或T细胞表位消减的抗体变体。在一个实施方案中，所述抗体结合人CSF-1R，并且特征在于上文所提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段是人IgGl亚类的或者是人IgG4亚类的。本专利技术的又一个实施方案是包含依照本专利技术的抗体的药物组合物。本专利技术进一步包括以包含结合人CSF-IR的抗体为特征的药物组合物，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文所提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本专利技术进一步包括以包含结合人CSF-IR的抗体为特征的抗体用于制造药物组合物的用途，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文所提及的氨基酸序列和氨基酸序列片段。本专利技术进一步包括以包含结合人CSF-IR的抗体为特征的抗体用于治疗CSF-IR介导的疾病的用途，所述结合人CSF-IR的抗体特征在于上文所提及的表位结合特性或者备选地上文所提及的氨基酸序列和氨基酸序本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G弗蒂格，A菲德勒，K卡鲁扎，M托马斯，C赖斯，S西伯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：
国别省市：