本公开内容涉及抗CD200抗体(例如其效应子功能降低或缺乏的变体抗CD200抗体)并涉及用于各种诊断方法和治疗方法的生物标记，所述方法例如判定是否已将一种或多种所述抗体以足以在人体内诱导所需免疫调节效应的剂量的给予人和/或为患者选择合适的给药方案。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域是医学、免疫学、分子生物学和蛋白质化学。 直量 人CD200蛋白是通常在胸腺细胞(例如T细胞和B细胞)、神经元和内皮细胞上表达的一种Ia型跨膜糖蛋白。通过与其关联受体CD200R结合，CD200蛋白转导免疫调节信号，其可抑制T细胞介导的免疫应答。CD200敲除动物研究以及使用拮抗剂抗CD200抗体和重组CD200-Fc融合蛋白的实验都已证明，CD200蛋白在自身免疫病中和在移植期间起到免疫抑制剂的作用(参见例如 Hoek 等(2000) Science 290:1768-1771 和 Gorczynski 等(1999)J Immunol 163:1654 - 1660)。⑶200和⑶200R间的相互作用导致细胞因子谱改变并促使Th2 T细胞应答(体液免疫应答)超过ThI应答(细胞免疫应答)。参见例如Kretz-Rommel(2007) J Immunol 178:5595-56050人体免疫系统采用各种各样的免疫监视机制，其可在肿瘤发展之前识别宿主生物体内的恶性细胞并杀死这些细胞。参见例如Geertsen等(1999) Int J Mol Med3(1):49-57 Kerebiin 等(1999) Crit Rev Oncol Hema to I 31(1):31-53 和 Pardoll(2003) Annu Rev Immunol ￡1:807-39。然而，已知癌细胞能逃避免疫系统的检查。癌细胞逃避免疫监视的一种可能机制是表达或过量表达⑶200蛋白。事实上，已经证明⑶200蛋白在各种各样的人类癌细胞中表达或过量表达，所述癌细胞包括例如B细胞慢性淋巴细胞性白血病细胞、前列腺癌细胞、乳癌细胞、结肠癌细胞和脑癌细胞。参见例如Kawasaki等(2007) Biochem Biophys Res Commun 364(4) :778-782 ；Kretz-RommeI 等(2007)，出处同上；和 Siva 等(2008) Cancer Iimunol Tmmunother 57 (7) : 987-96。分子生物标记在早期药物开发研究中常用于判定例如药物在患者体内是否具有生物活性，即所述药物在已给予该药物的患者中产生可检测的生物效应。例如，生物标记可用于在I期研究期间建立用于未来的II期研究的给药方案并且通常有助于为治疗疾病患者确定有临床意义的和最佳的给药方案。生物标记也可用于在经药物治疗的人中识别潜在副作用或其它非治疗性作用的发生，因此确定该药物的安全性概况。概沭 本公开内容至少部分地基于本专利技术人对若干生物标记的发现，一种或多种所述生物标记的变化(例如增加或降低)表明，作为将抗CD200抗体给予人的结果，在人中发生了所需免疫调节效应。例如，本专利技术人已经观察到，将抗CD200抗体给予人之后，人体内的循环⑶200+白细胞(例如⑶200+ T细胞亚类，包括例如⑶200+/⑶4+ T细胞和/或活化⑶200+/CD4+ T细胞)的浓度降低。尽管本公开内容不受任何具体理论或作用机制的束缚，但本专利技术人相信，所观察到的CD200+白细胞减少是因为以下原因之一或这两者(a)白细胞的CD200表达减少和(b)所述细胞从外周迁出，而非CD200+白细胞缺失。本专利技术人还观察到，在给予抗⑶200抗体时，各种各样的白细胞亚类(例如⑶4+ T细胞、⑶8+ T细胞、活化⑶4+ T细胞、NK T细胞或⑶21+/⑶25+/Fox3P+ T细胞)的⑶200R表达水平增加。另外，本专利技术人进一步观察到，将抗CD200抗体给予受癌症所累的人导致(i)与给予抗CD200抗体之前的人体内活化T细胞的浓度相比，所述细胞的浓度增加；(ii)与给予抗CD200抗体之前的人体内调节性T细胞的浓度相比，所述细胞的浓度降低；和(iii)与给予抗CD200抗体之前的人体内的相应比率相比，活化T细胞百分比与调节性T细胞百分比之比增加。事实上，正如工作实施例中详述的那样，在其临床疾病已稳定或改善的7个患者中有4个(57%)的调节性T细胞的浓度降低，而仅29%的在其临床疾病在临床上有所发展的患者中在调节性T细胞的 浓度方面经历类似的降低。目前正在研究抗⑶200抗体作为用于治疗各种各样的疾病(包括但不限于癌症、炎性病症(例如移植物排斥)和骨病)的潜在治疗药。例如，目前在临床试验中正在针对癌症治疗评价人源化抗 CD200 抗体 ALXN6000 (samalizumab ；Alexion Pharmaceuticals,Inc. , Cheshire, CT)。尽管本公开内容不受任何具体理论或作用机制的束缚,但本专利技术人相信，对经抗⑶200抗体例如samalizumab治疗的患者的一种或多种本文所述生物标记的变化(例如增加或降低)进行监测，可用于判定抗CD200抗体在给予所述抗体的人体内是否能够产生所需免疫调节效应。此外，对免疫调节效应的程度进行监测(例如通过检测一种或多种本文所述的生物标记的变化)，也可用于确定抗CD200抗体(例如samalizumab)的剂量(阈剂量或给药方案)，其通过所述抗体在人体内的免疫调节效应，足以达到对疾病具有临床意义的效果(即足以治疗疾病例如癌症)。即，如通过外周血计数和CT扫描的系列评价所判定的，在I期安全性研究中给予samalizumab的25个B-CLL和多发性骨髓瘤患者中有7个显示出稳定的疾病。在经治疗的患者中观察到抗CD200抗体的所需免疫调节效应，正如一种或多种本文所述的抗CD200抗体相关生物标记的变化(例如增加或降低)中所反映出来的那样。因此，一方面，本公开内容提供用于判定抗⑶200抗体在人(例如癌症患者)体内是否已产生所需免疫调节效应的方法。所述方法包括检测在得自已给予抗CD200抗体的人的血液样品中的本文所述的至少一种免疫调节性生物标记(在本文中有时称为“抗CD200抗体相关的免疫调节性生物标记”)的增加或降低，从而判定所述抗CD200抗体在人体内是否已产生免疫调节效应。所述免疫调节效应可由至少一种生物标记、例如本文所述的抗CD200抗体相关的免疫调节性生物标记的变化(例如增加或降低)来表征，所述变化选自(i)相对于第一次给予所述抗体之前的人体内相同组织学类型的调节性T细胞的浓度而言，调节性T细胞的浓度降低；(ii)相对于第一次给予所述抗体之前的人体内相同组织学类型的CD8+ T细胞的浓度而言，CD8+ T细胞的浓度增加；(iii)相对于第一次给予所述抗体之前的人体内相同组织学类型的活化T细胞的浓度而言，活化T细胞的浓度增加；(iv)相对于第一次给予所述抗体之前的人体内相同组织学类型的CD200+白细胞浓度而言，CD200+白细胞(例如CD200+ T细胞)的浓度降低；(v)相对于第一次给予所述抗体之前的人体内相同组织学类型的CD200R+白细胞浓度而言，CD200R+白细胞(例如CD200R+ T细胞)的浓度增加；(vi)相对于第一次给予所述抗体之前的人体内的活化T细胞与调节性T细胞(Tregs)之比而言,活化T细胞百分比与调节性T细胞(T regs)百分比之比为至少2:1 (例如至少3: I、至少4: I、至少5: I、至少6:1或至少7:1); (vii)在给予所述患者抗⑶本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S法斯麦奈特，R科菲尔，阎岩，
申请(专利权)人：阿雷克森制药公司，
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国别省市：
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