使用抗αvβ5抗体治疗和预防急性肾损伤制造技术

本发明专利技术公开了使用特异性结合αvβ5或β5的抗体和抗体片段来治疗或预防急性肾损伤和/或其后遗症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请号61/792,681和于2013年11月1日提交的美国临时申请号61/898,811的优先权权益，这二者的内容通过引用整体并入本文。专利
本专利技术总体涉及使用结合αvβ5(αvβ5)整联蛋白的抗体或其抗原结合片段治疗或预防急性肾损伤。专利技术背景急性肾损伤(以前称为急性肾衰竭)是肾的严重炎症和损伤，其有时候导致完全的肾衰竭。急性肾损伤的特征是快速失去肾的排泄功能，并且通常通过氮代谢的终端产物(脲和肌酸酐)的累积或尿输出的减少或这二者来诊断。这是一些剧烈影响肾的疾病的临床表现。已经患有急性肾损伤的患者具有增加的发展出慢性肾病的风险。急性肾损伤是住院患者常见的并且危重患者非常常见的症状。在西方世界中，医院获得性急性肾损伤影响了约二百万患者。因此，其造成了严重的问题，使住院治疗过程复杂化，并且意味着住院患者更差的临床结果。急性肾损伤诊断的升高，部分地是由于群体的老龄化、在医院中暴露于肾毒性药物和感染的增加，以及手术干预的数量的增加。根据肾衰竭的严重程度，死亡率介于7％到高至80％的范围，平均死亡率为约35％。在欧洲、美国和日本，每年约700,000的死亡与该疾病有关。因此，对可治疗或预防急性肾损伤及其后续的并发症的治疗剂存在巨大的需要。专利技术概述本公开描述了使用特异性结合αvβ5和/或β5的抗体及其抗原结合片段的<br>方法，以及它们在治疗、预防或减轻急性肾损伤的症状或严重程度上的用途。在一个方面中，本申请公开了用于治疗、预防或减轻有需要的人受试者中急性肾损伤的严重程度或其并发症的方法。所述方法涉及将有效量的特异性结合αvβ5整联蛋白的抗体或其抗原结合片段施用至人受试者。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段与αvβ5整联蛋白的β5亚基特异性结合。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段是αvβ5拮抗剂。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段与由保藏为ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体竞争。在一些实施方案中，所述抗体与由保藏为ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体竞争，其中所述抗体的效应功能被降低或消除。在其它实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段像由保藏为ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体一样结合相同的表位。在某些实施方案中，所述抗体像由保藏为ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体一样结合相同的表位，其中所述抗体的效应功能被降低或消除。在其它实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含由保藏为ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段还包含由保藏为ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在其它实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段是由保藏为ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体的人源化形式。在其它实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段是由保藏为ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体的人源化形式，其中所述抗体的效应功能被降低或消除。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VHCDR1，其包含SEQIDNO:3中所列的或具有两个或更少取代(即，2、1或0个取代)的SEQIDNO:3中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；VHCDR2，其包含SEQIDNO:4中所列的或具有两个或更少取代的SEQIDNO:4中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；以及VHCDR3，其包含SEQIDNO:5中所列的或具有两个或更少取代的SEQIDNO:5中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VHCDR1，其包含SEQIDNO:21中所列的或具有两个或更少取代的SEQIDNO:21中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；VHCDR2，其包含SEQIDNO:24中所列的或具有两个或更少取代的SEQIDNO:24中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；以及VHCDR3，其包含SEQIDNO:5中所列的或具有两个或更少取代的SEQIDNO:5中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VHCDR1，其包含SEQIDNO:22中所列的或具有两个或更少取代的SEQIDNO:22中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；VHCDR2，其包含SEQIDNO:25中所列的或具有两个或更少取代的SEQIDNO:25中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；以及VHCDR3，其包含SEQIDNO:5中所列的或具有两个或更少取代的SEQIDNO:5中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VHCDR1，其包含SEQIDNO:23中所列的或具有两个或更少取代的SEQIDNO:23中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；VHCDR2，其包含SEQIDNO:26中所列的或具有两个或更少取代的SEQIDNO:26中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；以及VHCDR3，其包含SEQIDNO:27中所列的或具有两个或更少取代的SEQIDNO:27中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VHCDR1，其包含SEQIDNO:3中所列的或具有一个取代的SEQIDNO:3中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；VHCDR2，其包含SEQIDNO:4中所列的或具有一个取代的SEQIDNO:4中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；以及VHCDR3，其包含SEQIDNO:5中所列的或具有一个取代的SEQIDNO:5中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VHCDR1，其包含SEQIDNO:21中所列的或具有一个取代的SEQIDNO:21中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；VHCDR2，其包含SEQIDNO:24中所列的或具有一个取代的SEQIDNO:24中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成；以及VHCDR3，其包含SEQIDNO:5中所列的或具有一个取代的SEQIDNO:5中所列的氨基酸序列，或由所述序列组成。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VHCDR1，其包含SEQIDNO:22中所列的或具有一个取代的SEQIDNO:22中所列的氨基酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗、预防或减轻有需要的人受试者中的急性肾损伤的严重程度的方法，所述方法包括将有效量的特异性结合αvβ5整联蛋白的抗体或其抗原结合片段施用至所述人受试者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/792,681;2013.11.01 US 61/898,8111.一种用于治疗、预防或减轻有需要的人受试者中的急性肾损伤的严重程度
的方法，所述方法包括将有效量的特异性结合αvβ5整联蛋白的抗体或其抗原
结合片段施用至所述人受试者。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与由保藏为
ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体竞争。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含由保藏为
ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体的根据Kabat定义的重链可变区
CDR1、CDR2和CDR3。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段还包含由保藏
为ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体的根据Kabat定义的轻链可变
区CDR1、CDR2和CDR3。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是由保藏为
ATCC保藏号PTA-5817的杂交瘤产生的抗体的人源化形式。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段经
静脉内、经皮下或经动脉内施用。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述人受试者已经基于急性肾
损伤网络标准或危险/损伤/衰竭/丧失/ESRD标准被鉴定为患有急性肾损伤。
8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中与健康对照受试者相比，所述
人受试者已经被鉴定为具有升高的血清肌酸酐、血浆肌酸酐、尿肌酸酐或血
脲氮水平。
9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中与健康对照受试者相比，所述
人受试者已经被鉴定为具有升高的血清或尿嗜中性粒细胞明胶酶相关的载
脂蛋白、血清或尿白细胞介素-18、血清或尿半胱氨酸蛋白酶抑制剂C或尿
KIM-1水平。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述急性肾损伤是缺血性急
性肾损伤。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述人受试者已经被鉴定为具有降低的
有效动脉容积。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述人受试者已经被鉴定为具有血管内

\t容积减小。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述血管内容积减小是由出血、胃肠损
失、肾损失、皮肤和粘膜损失、肾病综合征、硬变或毛细管泄漏所致。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述人受试者已经被鉴定为具有降低的
心输出量。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述降低的心输出量是由心原性休克、
心包疾病、充血性心力衰竭、瓣膜性心脏病、肺病或败血症所致。
16.如权利要求10所述的方法，其中所述人受试者已经被鉴定为具...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM维奥莉特，BJ马罗尼，
申请(专利权)人：比奥根MA公司，
类型：发明
国别省市：美国;US