本发明专利技术涉及药物领域，更具体地涉及一种抗表皮生长因子受体的单克隆抗体在治疗食管癌方面的用途，尤其是人源化单克隆抗体——尼妥珠单抗。该单克隆抗体是针对特异抗原产生的特异纯化抗体，它具有高度专一性，能够特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，并能显著增强放、化疗的治疗效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗表皮生长因子受体的单克隆抗体在治疗食管癌的用途。
技术介绍
根据世界卫生组织报告，目前全球每年新发肿瘤患者约有1000万，死亡近600万。 自20世纪70年代以来，我国恶性肿瘤的发病率和死亡率一直呈上升趋势，2010年癌症发病总人数约为200万人，死亡150万。目前肿瘤死亡率以超过心脑血管病而跃居首位。恶性肿瘤已成为人类的“第一杀手”。全球食管癌年新发病例约46. 2万，发病率居恶性肿瘤的第8位，死亡率居第6位。 该疾病呈明显的地域性分布，我国是食管癌高发国家，每年新发病例数占全球总病例数的一半左右，且95%以上为鳞状细胞癌。尽管手术、放疗和化疗等治疗技术都有显著发展，但食管癌的疗效仍然很差。美国食管癌的5年生存率为16%，欧洲也仅为10%。同期放化疗 (放疗50. 4Gy+同期4个疗程的DDP+5FU化疗)是局部区域性食管癌非手术治疗的标准方案，5年生存率为27%，但3级以上的严重毒性高达63%。前期的研究表明，食管鳞癌患者存在较高的EGFR异常表达，约为50%。晚期食管癌中高达71 88%。EGFR异常表达的食管癌患者病期更晚、恶性程度更高、预后更差。在一项II期临床研究中，TKI药物吉非替尼作为食管癌的二线方案治疗时疗效并不令人满意有效率(CR+PR)仅为2. 8%，控制率(CR+PR+SD)为30. 6%，中位生存时间只有5. 5月。 一项I期临床试验中，厄洛替尼联合同期放化疗治疗食管癌耐受性很好，进一步的研究还在进行当中。最近，百泰生物药业有限公司与古巴共同研发了一种新的抗EGFR的单克隆抗体——尼妥珠单抗注射液(Nimotuzumab，商品名泰欣生)，该产品是抗EGFR的重组人源化单克隆抗体，其人源化程度达95%，为中度亲和力(亲和常数为I(T9M)，半衰期长达302小时。尼妥珠单抗是人IgGl类型的抗体，它表达在鼠源骨髓瘤NSO细胞系中。该人源化单抗显示出与其鼠源单抗相同的活性，表现出对EGFR良好的结合性。从以上临床研究的初步结果来看，尼妥珠单抗具有良好的有效性和安全性。与同类产品比较，因其人源化程度高和中度亲和力，不良反应发生率和严重程度明显降低。该产品在国外多个国家已上市，国内也通过了 SFDA的审核批准，获得了新药证书 (国药证字S20080001)，已于2008年上市销售。是中国第一个在肿瘤靶向治疗领域抗EGFR 的重组人源化单克隆抗体。以获得临床批件，批件号2008L04846，目前处于临床研究阶段。本药物的治疗机制尼妥珠单抗是抗EGFR的重组人源化单克隆抗体，其人源化达95%，中度亲和力 (10_9)，有较长半衰期003小时)。由于它是单克隆抗体，所以特异性强；而且加之它是一个人源化抗体，所以不会发生其他抗体所容易产生的致命免疫应答反应。研究已经证实尼妥珠单抗参与了抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)和补体依赖的细胞毒(CDC)这两种重要的免疫学系统的效应机制。在51Cr释放实验中使用人肺癌细胞系作为靶目标证明了尼3妥珠单抗的ADCC活性。当使用人的补体源时，人源化单抗尼妥珠单抗可以固定、激活和诱导标记细胞的溶解。这个结果揭示尼妥珠单抗可以通过这些免疫学效应机制(ADCC和CDC) 诱导肿瘤细胞的溶胞效应。在老鼠细胞上通过阻断EGFR受体进行了一些体内和体外的实验，以用来演示尼妥珠单抗在肿瘤细胞系和移植的肿瘤细胞上的抗增殖活性。尼妥珠单抗在三维培养基(该培养基对于肿瘤抑制有理想的品质)上有格外的活力。单抗尼妥珠单抗通过抑制促血管生成生长因子比如VEGF的产生而证明了其抗血管生成的属性，还通过伴随细胞周期S期减少的Gl停止证明了其致细胞凋亡的属性。在测定尼妥珠单抗的抗肿瘤活性的体内试验中，免疫组化分析揭示被治疗患者肿瘤的血管供应显著降低。这些结果暗示尼妥珠单抗可以有效作为针对EGFR依赖的肿瘤的治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种有效治疗食管癌的药物，经本专利技术人深入而广泛的研究发现，尼妥珠单抗可以非常有效的治疗食管癌，在此基础上完成了本专利技术。尼妥珠单抗的分子结构是已知的，如中国专利CN10M609C所述，该单克隆抗体是一人源化单克隆抗体，是针对特异抗原产生的特异纯化抗体，它具有高度专一性，能够特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，因而有“生物导弹”之称。尼妥珠单抗的分子量大约为150000道尔顿，轻链分子量大约为23000道尔顿， 重链分子量大约为52000道尔顿。该人源化抗体是这样构建的使用人免疫球蛋白REl和 EU的轻链和重链将其亲代鼠源单抗(ior egf/r3，简称r3)互补决定区CDR移植到人免疫球蛋白的骨架上，同时突变回3个鼠源氨基酸残基(分别是Ser75，Thr76和Thr9;3)，以完全恢复其对抗原的亲和力。尼妥珠单抗是人IgGl类型的抗体，它表达在鼠源骨髓瘤NSO细胞系中。该人源化单抗显示出与其鼠源单抗相同的活性，可以抑制EGF结合到其受体上。尼妥珠单抗表现出对EGFR良好的结合性，并且有10_9M的解离常数。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，并能增强放、化疗的治疗效果，代表着肿瘤治疗领域的最新发展方向。本专利技术的技术方案如下本专利技术的目的在于提供一种有效治疗食管癌的药物，所述的药物的活性成分为抗 EGFR单克隆抗体，该单克隆抗体指尼妥珠单抗(Nimotuzunab，简称h_R3)。本专利技术的第一方面，提供了一种抗EGFR的单克隆抗体的用途，用于制备治疗食管癌的药物。所述药物的给药途径是静脉注射或静脉滴注。所述药物的起始剂量是根据国外治疗食管癌临床研究中剂量为200mg/w，结果显示其良好的有效性和安全性。所述的疾病是指食管癌。所述的疾病是指包括食管癌的鳞状上皮细胞癌，腺癌以及未分化癌。所述的腺癌又可分为单纯腺癌、腺鳞癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌。 所述药物的给药途径是静脉注射或静脉滴注。 所述药物的给药剂量是每周给药一次，每次100-200mg/l. 5m2体表面积，优选为200mg/l. 5m2体表面积。在使用该药物时，是将安全有效量的尼妥珠单抗施用于哺乳动物，其中，该安全有效量通常至少为50mg/l. 5m2体表面积，持续应用6_8周。具体剂量还应根据给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围内的。本专利技术药物可以通过常规途径进行给药，其中包括但不限于静脉滴注、静脉注射等方式。附图说明图1为抗体依赖性细胞调节细胞毒特异减退的结果100/1效应器/靶位率图2为抗体依赖性细胞调节细胞毒特异减退的结果50/1效应器/靶位率图3为抗EGFR单抗对荷载H-125人腺癌细胞裸鼠的抗肿瘤作用图4为抗EGFR单抗对荷载A431肿瘤细胞裸鼠的抗肿瘤作用图5为长期毒性试验中三种抗体在两个计量条件下对荷载A431SCID小鼠的作用图6为尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的生存期曲线7为尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的病理表现具体实施例方式本专利技术的实施方案通过下列实施例举例说明。然而本专利技术的实施方案不限于这些实施例的特定细节，因为对于本领域的普通技术人员来说，其它的变化是已知的，或根据直接公开的内容和附属的权利要求是显而易见的。因此，凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：白先宏，罗兰多，赵快乐，王绿化，梁军，马国胜，马博晨，郑隽奇，李桂珠，吕慧，王海龙，
申请(专利权)人：百泰生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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