本发明专利技术涉及BAG3抗体作为药物，特别是用于在治疗胰腺肿瘤或免疫、炎性、赘生性(neoplastic)和/或退行性质的其他病理学中使用的药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗用途的抗-BAG3抗体 描述 本专利技术涉及抗-BAG3抗体作为药物，特别是用于在治疗胰腺肿瘤或免疫、炎性、赘 生性（neoplastic)和/或退行性质的其他病理学中使用的药物的用途。 现有技术 BAG3蛋白是74kDa胞质蛋白，其属于共伴侣蛋白家族，所述共伴侣蛋白家族与蛋 白HSP70(热休克蛋白）的ATP酶域通过称为BAG域（氨基酸110-124)的结构域相互作 用。此外，BAG3蛋白包含Wff结构域（Trp-Trp)、富含脯氨酸区域（PXXP)、和两个保守的基 序IPV(Ile-Pro-Val)，其可介导与其他蛋白的结合。由于BAG3蛋白作为适配体（adapter) 的性质，可归因于许多功能域的存在，因此此类蛋白可与不同的蛋白相互作用。 在人类中，bag3基因表达对于包括肌细胞的数种正常细胞而言是组成型的，然而 其突变与骨骼肌和心肌的疾病相关。此外，BAG3蛋白表达于许多类型的原发性肿瘤或肿瘤 细胞系（淋巴或骨髓性白血病、神经母细胞瘤、胰腺癌、甲状腺癌、乳腺癌和前列腺癌、黑素 瘤、骨肉瘤、成胶质细胞瘤和肾肿瘤、结肠肿瘤、和卵巢肿瘤）。 在正常的细胞类型，诸如白细胞、上皮细胞和神经胶质细胞和视网膜的细胞中， bag3基因表达可通过应激物，诸如氧化剂、高温、缺乏血清、重金属、HIV-I感染等来诱导。 这些发现表明，bag3基因表达调控是细胞应激反应中的重要组成部分，并与响应转录因子 HSFl (热休克转录因子）的元件的存在相关，所述元件在bag3基因启动子中以各种形式的 细胞应激被激活（Franceschelli S.，等人 J Cell Physiol 215(2008)575-577)。 此外，由于许多蛋白-蛋白相互作用域在其结构中的存在，BAG3蛋白在不同类型 的细胞中与不同的分子伴侣相互作用，影响细胞存活。（A. Rosati等人Cell Death Dis. (2011)2:el41)。在骨肉瘤和黑色素瘤细胞中鉴定了报道的与BAG3抗细胞凋亡活性有关的 第一机制，其中观察到BAG3蛋白调节转录因子NF-kB的活化和细胞存活（Ammirante M.等 人，Proc Natl Acad Sci USA 107(2010)7497-7502)。已在成胶质细胞瘤细胞中描述了不 同的分子机制，其中BAG3蛋白以积极的方式与HSP70蛋白合作，以维持细胞溶质中的BAX 蛋白并阻止其易位进入线粒体（Festa M.等人，AmJ Patholl78 (2011) 2504-25)。最后，已 示出了，BAG3在某些肿瘤中调控调节细胞粘附的蛋白。 细胞质BAG3蛋白的存在已在许多不同的细胞系统中被描述，并且不但与各种肿 瘤关联，而且与细胞存活通常有关的病理学关联。 此外，专利申请号W02011/067377描述了外分泌至细胞作为血清中的生化标志物 的可溶性BAG3蛋白，其对于某些病理学状况，诸如心脏的病理学和胰腺肿瘤的诊断是高度 特异性的。特别是，已经证实了，在患有胰腺癌的患者中（细胞外）可溶性BAG3的浓度通 常大于l〇ng/ml。 此外，最近已报道了 BAG3蛋白表达于患有胰腺导管腺癌（PDAC)的346/346患者 中，并由胰腺肿瘤的细胞所释放，但此蛋白不表达于周围的非赘生性组织或正常胰腺中；同 样地，已报道了 BAG3表达的水平与患者存活相关。研宄的结果证明了，应用BAG3mRNA的特 异性siRNA分子可沉默bag3基因表达并诱导细胞死亡，证实了 BAG3蛋白对于胰腺肿瘤细 胞而言是重要的存活因子，且证实了当与庆大霉素结合时，其下调，可有助于根除肿瘤细胞 (Rosati 等人，Am J Pathol. 2012Nov ; 181 (5) : 1524-9) 〇 如已知的，用于肿瘤病理学的常规化疗治疗，以及用皮质类固醇或NSAID(非甾体 抗炎药）对炎性和免疫疾病的治疗，带来与副作用相关的许多缺点，并且目前，不是治疗此 类病理学的决定性方法。 因此，存在对新的及改进的治疗处理的明显需要，与用于治疗本专利技术中描述的炎 性、免疫、和赘生性性质的疾病的常规、公知的疗法比较，其具有高度特异性及具有很少或 无副作用的优势。 专利技术描述 令人惊讶地，已首次证实了，通过使用抗BAG3单克隆抗体抑制可溶性（即细胞外） BAG3蛋白，损害胰腺肿瘤细胞的发展。抗BAG3抗体代表用于治疗胰腺肿瘤的新的和改进的 治疗工具。此外，还已令人惊讶地发现了，上述的BAG3蛋白参与巨噬细胞的活化。 因此，用专利申请号W003/055908中描述的能特异性抑制可溶性BAG3蛋白（即细 胞外）对认为是靶细胞的巨噬细胞的活性的抗BAG3抗体的任一种的治疗，证明了在特征为 巨噬细胞的活化的这些病理学，诸如赘生性疾病和炎性、免疫、或退行性性质的疾病的治疗 中特别有效。事实上，当由细胞分泌时，针对BAG3的这些特异性抗体可以以高度选择性和 靶向的方式结合并阻断与BAG3蛋白相关的病理学效应。 特别是，抗BAG3抗体在这个进程中的应用具有对特征为过表达和释放BAG3蛋白 的选择的病理学状态是更特异的，及还在副作用方面更少的损害的令人惊奇的优势。 术语"可溶性BAG3蛋白"应理解为细胞外BAG3蛋白，即外部分泌至细胞的蛋白。 因此，本专利技术的目的之一是抗BAG3抗体作为药物的用途。 根据本专利技术可用的抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体，并且优选地是单克隆抗 体。 仍然更优选地，所述单克隆抗体可选自以下：鼠抗体、人源化抗体、嵌合抗体、重组 抗体、缀合的抗体、ScFv片段（双链抗体、三链抗体和四链抗体（tetrabody))、Fab片段、和 片段 F(ab'）2。 术语"多克隆抗体"是指由于由不同的浆细胞产生而是遗传上不同的并识别相同 抗原的不同表位的抗体的混合物。 术语"单克隆抗体"是指由于由仅来自一种类型的免疫细胞（即细胞克隆）的细 胞系产生的而全部是相同的一组抗体。 术语"人源化抗体"是指其高变区已替换为非人单克隆抗体的同源区的人类起源 的抗体。 术语"嵌合抗体"是指包含源自不同抗体的部分的抗体。 术语"重组抗体"是指使用重组DNA方法获得的抗体。 术语"缀合的抗体"是指缀合了药物、毒素、放射性物质或其他剂的抗体。 术语"scFv片段"（单链可变片段）是指仅能够与相关的抗原结合的免疫球蛋白 片段。ScFv片段还可使用肽接头合成为二聚体（双链抗体），三聚体（三链抗体）和四聚 体（四链抗体）。 术语"Fab片段"（抗原结合片段）和"Fab2片段"是指由连接至相邻重链的Fe片 段的轻链组成的免疫球蛋白片段，且此类片段是单价抗体。当Fab部分成对时，片段称为 Fab2〇 术语"杂交瘤"是指产生单克隆抗体的细胞。 在实施例中使用的单克隆抗体通过使用本领域技术人员已知的任何方法针对四 种不同的BAG3蛋白肽免疫接种小鼠来获得。由于其是BAG3蛋白特异的并且不与任何其他 蛋白包括BAG蛋白共享，因此选择此类肽。 四种肽的序列包括在BAG3氨基酸序列中（RefSeq:NP_004272 ;基因ID 9531)并 选自以下： SEQ ID NO 1:DRDPLPPGWEIKIDPQ ;(包括 BAG3 蛋白氨基酸 18-33); SEQ I本文档来自技高网...
【技术保护点】
抗‑BAG3抗体，所述抗‑BAG3抗体用于作为药物使用。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽亚·卡特里纳·图尔科，
申请(专利权)人：比奥尤尼沃萨有限责任公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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