抗人CSF-1R抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及针对人CSF-1R的抗体（CSF-1R抗体），它们的生产方法，含有所述抗体的药物组合物，及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及针对人CSF-IR的抗体(CSF-1R抗体)，它们的生产方法，含有所述抗体的药物组合物，及其用途。
技术介绍
自1986年起就知道CSF-I受体(CSF-1R ;同义词M_CSF受体；巨噬细胞集落刺激因子 I 受体，EC 2. 7. 10. 1，Fms 原癌基因，c-fms, Swiss Prot P07333, CD115) (Coussens,L.，等人，Nature 320 (1986) 277-280)。CSF-1R是一种生长因子且由c-fms原癌基因编码(综述见例如 Roth, P.，和 Stanley, E. R.，Curr. Top. Microbiol. Tmmunol. 181 (1992)141-67)。CSF-IR是M-CSF (巨噬细胞集落刺激因子，也称作CSF-I)的受体且介导此细胞因子的生物学效应(Sherr，C. J.，等人，Cell 41 (1985)665-676)。集落刺激因子-I受体(也 称作 c-fms)的克隆第一次记载于 Roussel，M. F.，等人，Nature 325 (1987) 549-552。在该出版物中，显示了 CSF-IR具有依赖于该蛋白的C端尾中的变化(包括抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失，其结合Cbl并由此调节受体下调)的转化潜力(Lee, P. S.,等人，Embo J. 18(1999) 3616-3628)。CSF-IR是一种单链，跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)及含有免疫球蛋白(Ig)基序的RTK家族的成员，特征在于该受体的胞外部分中的重复Ig域。胞内蛋白质酪氨酸激酶域被独特的插入域中断，该插入域也存在于其它相关RTK III类家族成员中，包括血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、干细胞生长因子受体(c-Kit)和fins样细胞因子受体(FLT3)。不管这个生长因子受体家族中的结构同源性，它们具有截然不同的组织特异性功能。CSF-IR主要在单核细胞谱系的细胞上及在雌性生殖道和胎盘中表达。另外，已经报告了皮肤中的 Langerhans 细胞(一个平滑肌细胞子集)(Inaba, T.,等人，J. Biol. Chem. 267 (1992)5693-5699)、B 细胞(Baker，A. H.，等人，Oncogene 8 (1993) 371-378)和小胶质细胞(Sawada，M.，等人，Brain Res. 509 (1990) 119-124)中的 CSF-1R 表达。CSF-IR信号传导的主要生物学效应是造血前体细胞至巨噬细胞谱系(包括破骨细胞)的分化、增殖、迁移、和存活。CSF-IR的活化由其配体M-CSF介导。M-CSF对CSF-IR的结合诱导同二聚体的形成和激酶通过酪氨酸磷酸化的活化(Stanley，E. R.，等人，Mol.Reprod. Dev. 46 (1997) 4-10)。别的信号传导由分别连接PI3K/AKT和Ras/MAPK途径的PI3K之p85亚基和Grb2介导。这两种重要信号传导途径能调节增殖、存活和凋亡。其它结合磷酸化CSF-IR胞内域的信号传导分子包括STATI、STAT3、PLCyJP Cbl (Bourette7R. P.，Rohrschneider, L. R. , Growth Factors 17 (2000) 155-166)。CSF-IR信号传导在免疫应答中、在骨再建中及在生殖系统中具有生理学作用。已经显示了 M-CSF (Pollard, J. ff. ,Mol. Reprod. Dev. 46 (1997)54-61)或 CSF-1R (Dai,X. Μ.，等人，Blood 99 (2002) 111-120)任一敲除的动物具有骨石化、造血、组织巨噬细胞、和生殖表型与CSF-IR在各种细胞类型中的作用一致。Sherr，C. J.，等人，Blood 73 (1989) 1786-1793 涉及一些针对 CSF-IR 的抗体，它们抑制 CSF-I 活性(参见 Sherr，C. J.等人，Blood 73 (1989)1786-1793)。Ashmun，R. A.，等人，Blood 73 (1989)827-837 涉及 CSF-1R 抗体。Lenda,D.,等人，Journal of Immunology170(2003)3254-3262涉及CSF-I缺陷小鼠中降低的巨噬细胞募集，增殖，和活化，导致肾炎症期间降低的管凋亡。Kitaura, H.,等人，Journal of dental research 87(2008)396-400提及一种抗CSF-I抗体，其抑制正牙牙齿移动。WO 2001/030381提及CSF-I活性抑制剂，包括反义核苷酸和抗体，虽然仅仅披露CSF-I反义核苷酸。WO 2004/045532涉及通过M-CSF拮抗剂进行癌症转移和骨丢失的预防和对转移癌的治疗，该文献仅仅披露了拮抗性抗CSF-I抗体。WO 2005/046657涉及通过抗CSF-I抗体对炎性肠病的治疗。US 2002/0141994涉及集落刺激因子的抑制剂。WO 2006/096489涉及通过抗CSF-I抗体对类风湿性关节炎的治疗。WO 2009/026303 和 WO 2009/112245 涉及抗 CSF-1R 抗体。专利技术概述本专利技术包含一种结合人CSF-IR的抗体，特征在于与保藏抗体DSM ACC2922结合相同表位。·在一个实施方案中，该抗体特征在于包含CDR3区SEQ ID NO: K SEQ ID N0:9、或SEQ ID NO: 17作为重链可变域CDR3区。在一个实施方案中，该抗体特征在于a)重链可变域包含 CDR3 区 SEQ ID NO: I、CDR2 区 SEQ ID NO:2、和 CDRl 区 SEQID NO: 3，且轻链可变域包含 CDR3 区 SEQ ID NO: 4、CDR2 区 SEQ ID NO: 5、和 CDRl 区 SEQ IDN0:6，或b)重链可变域包含 CDR3 区 SEQ ID NO:9、CDR2 区 SEQ ID NO: 10、和 CDRl 区 SEQID NO: 11，且轻链可变域包含 CDR3 区 SEQ ID NO: 12、CDR2 区 SEQ ID NO: 13、和 CDRl 区 SEQID NO:14，或c)重链可变域包含 CDR3 区 SEQ ID NO: 17、CDR2 区 SEQ ID NO: 18、和 CDRl 区 SEQID NO: 19，且轻链可变域包含 CDR3 区 SEQ ID NO: 20、CDR2 区 SEQ ID NO: 21、和 CDRl 区 SEQID N0:22，或d)抗体a)、b)或c)的CDR嫁接抗体变体、人源化抗体变体或T细胞表位消减抗体变体。在一个实施方案中，该抗体特征在于包含a)重链可变域的氨基酸序列为SEQ ID NO: 7，且轻链可变域的氨基酸序列为SEQID N0:8，或b)重链可变域的氨基酸序列为SEQ ID NO: 15，且轻链可变域的氨基酸序列为SEQID NO:16，或c)重链可变域的氨基酸序列为SEQ ID NO: 23，且轻链可变域的氨基酸序列为SEQID NO本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G弗蒂格，A菲德勒，K卡鲁扎，M托马斯，C赖斯，S西伯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：
国别省市：