喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药。本发明专利技术还公开了其制备方法、中间体、含其的药物组合物及应用。本发明专利技术的喹唑啉衍生物具有较佳的抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术具体的涉及一种喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、含其的药物组合物和应用。
技术介绍
蛋白激酶在细胞信号传导中具有重要作用。它能将磷酸基团从ATP转移至功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生化反应。按照磷酸化过程中作为底物的氨基酸类别，蛋白激酶可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。其中PTKs可分为三类①受体酪氨酸激酶(receptor protein tyrosine kinases, RPTKs),为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶,如Src家族、Tec家族、JAK家族等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。 RPTKs的胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括多种细胞生长因子(如EGF)。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。配体在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。大多数细胞生长因子这类受体含有酪氨酸激酶的肽链序列主要有EGFR，PDGFR, FGFR，VEGFR等，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活。根据肽链序列的相似性和其它一些结构上的特点，这些受体被分为若干家族①表皮生长因子(EGFR)家族胰岛素受体家族血小板衍生的生长因子受体(TOGFR)家族；④纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族； Fibronectin III型受体类；⑦肝细胞生长因子受体(HGFR)类等。这些受体分别在不同的肿瘤中过度表达，致其细胞内信号异常激活，导致细胞转化、不断增殖，促进肿瘤的发生、发展，因此使用针对上述蛋白激酶的抑制剂、特别是酪氨酸激酶抑制剂可以发挥抗肿瘤作用。例如EGFR家族，包括EGFR，HER2，HER3，HER4等，是一类研究较多的酪氨酸激酶，它们在多种肿瘤中有高表达，它们的表达与癌细胞增殖、转移等现象相关，寻找以EGFR为靶点的抑制剂是近年来抗肿瘤药物研发的重要方向之一。EGFR酪氨酸激酶抑制剂可分为可逆型抑制剂和不可逆型抑制剂两类。其中已经上市的吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)均为可逆型抑制剂，随着它们在临床的使用，可逆性抑制剂逐渐表现出耐药性问题。不可逆抑制剂可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，许多临床前研究表明，目前开发中的不可逆抑制剂可对抗T790M突变，克服了 T790M引起的耐药；同时，正在临床开发阶段的一些不可逆抑制剂(例如BIBW2992和PF00299804等)，可以抑制EGFR受体家族的多个成员，特别是针对EGFR及HER-2的作用，可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果(Oncologist，2009，14 (11)1116-1130)
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐以及它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，及其制备方法，中间体，含其的药物组合物及应用。本专利技术的喹唑啉衍生物具有较佳的抗肿瘤活性。因此，本专利技术涉及一种如式I所示的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药；权利要求1.一种如式I所示的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药；2.如权利要求I所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于当Het为3 6元杂环基或5元含氮杂芳基时，所述的3 6元杂环基为吗啉-4-基、4-Q C3烷基吗琳_3-基、4-Q C3烧基吗琳_2-基、硫代吗琳_4-基、硫代吗琳_S-氧化物_4-基、硫代吗琳-S, S- 二氧化物-4-基、四氧咲喃-3-基、四氧咲喃-2-基、喊唳-I-基、N-C1 C3烧基哌啶-4-基、I-C1 C3烷基哌啶-3-基、I-C1 C3烷基哌啶-2-基、4-Q C6烷基哌嗪-I-基、吡咯烷-I-基、N-C1 C3烷基吡咯烷-2-基、N-C1 C3烷基吡咯烷-3-基、氮丙啶-I-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基；所述的5元含氮杂芳基为咪唑-I-基、吡唑-I-基、1，2，3-三唑-I-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-I-基、1，2，4-三唑-4-基、四氮唑-I-基或四氮唑-5-基；3.如权利要求I所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于当R1为取代或未取代的C3 C12杂芳基时,所述的C3 C12杂芳基为由苯环与含杂原子的环稠合而成。4.如权利要求3所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于当R1为取代或未取代的C3 C12杂芳基时，所述的C3 C12杂芳基为苯并 二氧戊环，其中的苯环与式I中连接R1的NH进行连接；或者所述的C3 C12杂芳基为吲唑基。5.如权利要求I所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于当R1为取代的C6 Cltl芳基或取代的C3 C12杂芳基，其中所述的取代为被C1 C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2 C6炔基、C2 C6烯基、C1 C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、苄基、卤代苄基、C3 C6环烷基、C2 C6杂环烷基、羧基、C1 C6烷基氧羰基、和-L-B中的一种或多种所取代时，其中所述的卤素为F、C1和Br中的一种或多种，所述的C1 C6烷基氧基为C1 C3烷基氧基，所述的齒代苄基为3-氟苄基。6.如权利要求I所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于当B为取代或未取代的C3 C12杂芳基时，所述的C3 C12杂芳基为吡啶基；和/或，当B为C3 C6环烧基时，所述的C3 C6环烧基为环丙基。7.如权利要求I所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于当B为取代或未取代的C6 Cltl芳基,所述的取代为被卤素取代时,所述的卤素为F。8.如权利要求I所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于当R2为C1 C6烧氧基时，所述的C1 C6烧氧基为C1 C3烧氧基。9.如权利要求I所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于当R2为C1 C6烷氧基取代的C1 C6烷氧基时，R2为C1 C6烷氧基取代的C1 C3烷氧基或者C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药；其中，R1为取代或未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的取代为被C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2～C6炔基、C2～C6烯基、C1～C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、苄基、卤代苄基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基、羧基、C1～C6烷基氧？羰基、或？L？B中的一种或多种所取代；其中：L选自？O(CH2)r？，？N(CH2)r？或？S(CH2)r？，r为0，1或2；B为C3～C6环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的取代为被C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2～C6炔基、C2～C6烯基、C1～C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、C3～C6环烷基和C3～C6杂环烷基中的一种或多种所取代；R2为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷氧基、3？8元环烷基氧基、C2～C6链烯基氧基、C2～C6炔基氧基、2？7个碳原子的烷氧基甲基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷基亚磺酰胺基、氰基、羧基、2？7个碳原子的烷氧羰基烷基、2？7个碳原子的烷氧羰基烷氧基、C1～C6烷基氨基、2？12个碳原子的二烷基氨基、1？6个碳原子的N？烷基氨基甲酰基、2？12个碳原子的N，N？二烷基氨基甲酰基、 R5？(CH2)a？Y？、R5？(CH2)b？Z？(CH2)a？Y？或Het？W？(CH2)a？Y？；X为卤素原子；R3和R4各自独立地为氢、C1～C6烷基、R6R7N？(CH2)c？、R6R7N？(CH2)c？Y？(CH2)b？或Het？W？(CH2)d？；R5为C3～C5环烷基、？NR6R7或？OR8；R6和R7各自独立地为氢、C1～C6烷基、Het？W？(CH2)d？、或R8？W？(CH2)b？；R8为氢、或者C1～C6烷基；Y为？O？，？S？或？N(R6)？；Z为？N(R6)？或？O？；W为？N(R6)？、？O？或为单键；Het为3～6元杂环基或5元含氮杂芳基；a为0？6，b为0？4，c为1？3，d为0？2。FSA00000760725900011.tif...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：夏广新，沈竞康，俞永平，陈文腾，张春春，郝宇，张晶，李柏俊，刘学军，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，浙江大学，
类型：发明
国别省市：