本发明专利技术公开了4-[2-(取代苯亚甲基)肼基]-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及制备方法及应用，其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明专利技术介绍了以2,3,4-三羟基苯甲酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、甲醇、硫酸、硝酸、氢气、甲酰胺、三氯氧磷、80%水合肼、芳醛为原料，经八步合成了一系列新型4-[2-(取代苯亚甲基)肼基]-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物，该类化合物具有优异的抗癌作用和良好的抑制植物真菌作用，可用于制备抗癌药物和抗植物真菌农药。(I)
【技术实现步骤摘要】
,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及制备方法及应用的制作方法
本专利技术涉及具有抗癌作用和抗植物病菌的，6，7-三烷氧基喹唑啉类化合物制备方法及应用。
技术介绍
喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，成为化学界和生物学界学者们研究的热点之一。在农药方面，喹唑啉类化合物具有抗菌，抗病毒，杀螨等生物活性。其中杀菌剂氟喹唑(Fluquinconazole)是一种广谱的内吸性杀菌剂,对麦角甾醇的生物合成有良好的抑制作用。在医药方面，自从1994年Fry等发现4-苯胺基喹唑啉(PD 153035)作为EGFR酪氨酸激酶的特异性抑制剂以来，喹唑啉类化合物已发展出第一代及第二代的以EGFR为靶标的抗癌药物。第一代EGFR可逆抑制剂吉非替尼ZD1839 (Iressa)和埃罗替尼0SI-774·(Tarceva)等因其良好的抗癌活性已经商品化。然而，它们对癌细胞生长仅产生抑制效果，无法有效地灭杀癌细胞，且长期使用会导致肿瘤的耐药，因此它们在临床上的效果受到限制，这就促使了第二代EGFR不可逆抑制剂的研发。目前，第二代对EGFR有不可逆抑制效果的药物也己进入临床测试阶段，如Boehringer Ingelheim开发的BIBW2992已经进入临床II期，且可与其他治疗方法相结合进行组合治疗，效果更佳。2000 年 Shalaby 等(Shalaby, A. A. ; El-Khamry, A. M. A. ; Shiba, S. A.Synthesis and antifungal activity of some new quinazoline and benzoxazinonederivatives \J]. Arch der Pharmazie, 2000, 333: 365-372.)报道了新型喹唑啉化合物，生物活性测试表明对洋葱白根病和茎腐病有较好抑制效果，在15 μ g/mL药剂浓度下抑制率可达68-88%。2004年丁明武等(丁明武，陈云峰，杨尚君.2-烷氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成与杀菌活性L/].有机化学，2004，24 (8) : 923-926.)报道了新型喹唑啉酮化合物，表现出较好的抑菌活性，在50 mg/ L浓度时,对水稻纹枯菌(Pellicularia sasakii)的抑制率为89%.2007 年 Xu 等(Xu, G. F. ; Song, B. A. ; Bhadury P. S. ; Yang S. ; Zhang P. Q.;Jin L. H. ; Xue ff. ; Hu D. Y. and Lu P. Synthesis and antifungal activity ofnovel s-substituted 6-f luoro-4-alkya(aryl) thiopuinazoline derivatives L/].Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15: 3768-3774.)报道了一系列新型4-疏基喹唑啉化合物，其中3个化合物具有良好的抑菌活性。在药剂浓度为500 μ g/mL下，对小麦赤霉病菌的抑制率均为100%，对辣椒枯萎病菌的抑制率分别为92. 3%,98. 5%,89. 3%，对苹果腐烂病菌的抑制率分别为96. 9%、100%,94. 8%，均高于对照药剂恶霉灵。初步推测目标化合物对辣椒枯萎菌丝的作用方式为抑制菌丝体内几丁质酶的活性，进而影响菌体内还原糖含量、几丁糖含量，从而破坏菌丝细胞细胞壁的合成与分解平衡，影响菌丝的生长。2008年高兴文等(高兴文，蔡学建，严凯，高丽丽，王和英，陈卓，宋宝安.4- m -喹唑啉酮类SchifT碱的合成与抗烟草花叶病毒活性L/].有机化学，2008，28 (10) : 1785-1791.)报道了一类新型4-C2/7)-喹唑啉酮类SchifT碱。这类化合物在药剂的质量浓度均为500 mg/L时对TMV的活体均有较高的治疗作用，其抑制率与对照药剂宁南霉素相当。对部分化合物进行抗TMV的生化研究，结果表明其PAL酶、POD酶、SOD酶、叶绿素含量等相关酶和调控物质在一定的时间内都具有相关性；同时这类化合物具有诱导PR-5基因表达上调的作用，从而提高烟草抗病毒的能力，阻止TMV病毒的系统感染和远距离侵袭。2003 年 Vicentini 等(Vicentini, C. ; Festuccia, C. ; Gravina, G. L.;Angelucci, A. ; Marronaro, A. ; Bologna, M. Prostate cancer cell proliferationis strongly reduced by the epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor ZD1839 in vitroon human cell lines and primary cultures. Journalof cancer reserch and clinical oncology. 2003, 129, 165-174.)研究了 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂ZD1839 (Gefitinib)对体外前列腺癌细胞(包括非雄激素依赖型的PC3，DU145, TSU-Prl癌细胞和雄激素依赖型的ND1，LNCaP, LALVA-31癌细胞)增殖活性的影响，发现ZD1839抑制上述肿瘤细胞的EGFR自磷酸化的IC50值范围为0. 46-0. 97 μ mol/L,对细胞增殖抑制的IC5tl值范围为0. 37-1. 03 μ mol/L。在剂量大于I μ mol/L时，ZD1839可诱导PC3细胞的凋亡。研究结果表明此类EGFR酪氨酸激酶抑制剂可能在早期就能阻断人前列腺癌细胞的生长及增殖。2005 年 Hennequin 和 Halsall (Hennequin, L. F. A. ; Halsall, C. T.Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors . W02005026150, 2005.)在专利中报道了一系列喹唑啉化合物，与0SI-774相比，主要是固定喹唑啉环6-位为甲氧基取代，而7-位则改造为含有酰胺基吗啉结构的烷氧基取代，该系列化合物对人口腔上皮 癌(KB)细胞EGFR具有较好的抑制活性，IC5tl值范围为0.001-5 μ mol/L，活体试验表明适合的口服剂量为1-200 mg/kg/day，具有进一步开发成癌症治疗药物的潜力。2005 年Bradbury 等(Bradbury, R. H. ; Hennequin, L. F. A. ; Barlaam, B. C.Quinazoline derivatives . W02005028469, 2005.)在专利中报道了一系列喹唑啉化合物，该系列化合物喹唑啉环7-位仍为甲氧基，而6-位则是含有酰胺基的哌啶氧基取代，对KB细胞EGFR的IC5tl值范围为0.001-10 μ mol/L，活体试验表明适合的口服剂量为1-200mg/kg/day,具有进一步开发成癌症治本文档来自技高网...
【技术保护点】
4？[2？(取代苯亚甲基)肼基]？5,6,7？三烷氧基喹唑啉类化合物，其化合物结构通式如下：？(I)其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；R2为苯环上邻、间、对位上含有一个或多个取代基，取代基为羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、烯丙基、丙烯酰胺基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基、取代胺基、硝基以及卤原子，卤原子为氟、氯、溴、碘。2012104354735100001dest_path_image002.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨松，张英，向红梅，王培义，薛伟，胡德禹，张秋云，金林红，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：
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