RAF抑制剂化合物及其使用方法技术

式I化合物适用于抑制Raf激酶。本申请公开了使用式I化合物及其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞的此类病症或相关病理学病状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的化合物，包含所述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的方法以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地来说，本专利技术涉及适用于抑制Raf激酶和用于治疗由Raf激酶介导的病症的某些取代的化合物。
技术介绍
Raf/MEK/ERK通路对于细胞存活、生长、增殖和肿瘤发生而言是关键性的。Li，Nanxin 等“B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment.，，Current Opinion inInvestigational Drugs.第 8 卷，第 6 期(2007) :452_456。Raf 激酶存在三种同工型，A-Raf, B-Raf和C_Raf。在这三种同工型中，研究显示B-Raf起主要的MEK激活剂的作用。B-Raf是人类癌症中最常突变的基因之一。B-Raf激酶代表了用于基于临床前靶标确认、流行病学和成药性的抗癌治疗的一种优良靶标。正在开发用于抗癌治疗的B-Raf的小分子抑制剂。Nexavai· (甲苯磺酸索拉非尼)是一种多激酶抑制剂(包括抑制B-Raf)，且被批准用于治疗患有晚期肾细胞癌和不可切除的肝细胞癌的患者。其它Raf抑制剂也已被公开或已进入临床试验，例如RAF-265、GSK-2118436、PLX-4032、PLX-3603和XL-281。其它的B-Raf抑制剂也是已知的，参见例如，美国专利申请公布2006/0189627、美国专利申请公布2006/0281751、美国专利申请公布2007/0049603、美国专利申请公布2009/0176809、国际专利申请公布W02007/002325、国际专利申请公布WO 2007/002433、国际专利申请公布W02008/028141、国际专利申请公布WO2008/079903、国际专利申请公布W02008/079906和国际专利申请公布WO 2009/012283。国际专利申请公布WO 2006/066913、国际专利申请公布W02008/028617和国际专利申请公布WO 2008/079909也公开了激酶抑制剂。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术涉及的化合物是Raf激酶的抑制剂，特别是B-Raf抑制剂。某些过度增殖性病症是以Raf激酶功能的过度活化为特征，例如，以蛋白突变或过度表达为特征。因此，本专利技术化合物适用于治疗过度增殖性病症，诸如癌症。更具体来说，本专利技术的一个方面提供式I化合物权利要求1 .选自式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐2.根据权利要求I所述的化合物，其中X 是 N 或 CR12 ；Y 是 N 或 CR13 ； Z是N或CR14，其中X、Y和Z中不超过两个可同时是N ； R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基； R3是氢、齒素或C1-C3烧基； R4是C3-C5环烷基X1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR6R7,其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR15、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代； R5是氢或NR8R9 ； R6和R7各自独立地是氢或任选被齒素取代的C1-C6烧基；或 R6和R7与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基； R8是氢；R9 是氢、(C0-C3 烷基)NR10R11' (C0-C3 烷基)OR1。、(C1-C3 烷基)SR10、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6环烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元杂环基或(C0-C3烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代； R10和Rn独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烧基；或 R10和Rn与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基; R12是氢、C1-C3烧基或卤素； R13是氢、C1-C3烧基或齒素； R14是氢、C1-C3烧基或齒素； R15是氢或任选被齒素取代的C1-C3烧基；以及 R16和R17独立地是氢或任选被齒素取代的C1-C6烧基；或 R16和R17与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基。3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中X是CR12并且Z是CR14。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X是CH并且Z是CH。5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中X、Y和Z是CH。6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X是CR12；Z是CR14并且Y是N。7.根据权利要求1-4和6中任一项所述的化合物，其中X和Z是CH并且Y是N。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基；R4是任选被0H、卤素或C3-C4环烷基取代的C3-C4环烷基或任选被0H、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基；并且R5是氢或NHR9。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烧基。10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中式I的残基11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1和R2是F并且R3是氢。12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3是F。13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是F并且R2是Cl并且R3是氢。14.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是Cl并且R2是F并且R3是氢。15.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是F并且R2是甲基并且R3是氢。16.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是甲基并且R2是F并且R3是氢。17.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是F并且R2和R3是氢。18.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是Cl并且R2和R3是氢。19.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是F并且R1和R3是氢。20.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2和R3是F并且R1是氢。21.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是CN并且R1和R3是氢。22.根据权利要求1-7和9-21中任一项所述的化合物，其中R4是环丙基、乙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl, _CH2CF3、-CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3、苯基甲基、环丙基甲基、苯基、2-氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2, 5- 二氣苯基、4_氣_3_ 二氣甲基苯基、I-甲基-IH-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3) CH2CH3、-N(CH3) 2 或吡咯烷基。23.根据权利要求1-7和9-22中任一项所述的化合物，其中R4是环丙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2C1、-CH2CF3、-C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I阿里亚加斯，S格拉德尔，J冈兹纳，W李，S马蒂厄，J鲁道夫，文朝阳，G赵，AJ巴克梅尔特，J格里纳，JD汉森，E莱尔德，D莫雷诺，L任，SM温格洛斯基，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，基因泰克公司，
类型：
国别省市：