AKT蛋白激酶抑制剂制造技术

技术编号:7993323 阅读:162 留言:0更新日期:2012-11-22 02:12
本发明专利技术提供包括式A-L-CR的化合物,包括其拆分的对映体、非对映体、溶剂合物和可药用盐,式中CR为环状核心基团,L为连接基团,而A如本申请说明书中定义。还提供使用本发明专利技术的化合物作为AKT蛋白激酶抑制剂的方法和治疗过度增生性疾病如癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
AKT蛋白激酶抑制剂本申请为分案申请,原申请的申请日为2004年11月19日,申请号为200480034234. 2 (PCT/US2004/039094),专利技术名称为 “AKT 蛋白激酶抑制剂”。本申请要求于2003年11月21日申请的序列号为60/524,003的美国临时申请的权益,该申请在此全文引入作为参考。专利技术背景_4] I.专利
本专利技术涉及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(如AKT及相关激酶)的新型抑制剂、含有所述抑制剂的药用组合物以及这些抑制剂的制备方法。所述抑制剂可用于治疗哺乳动物、尤其是人类的过度增生性疾病,例如癌症和炎症。2.现有技术的描述·蛋白激酶是一类催化Y-磷酸基团从ATP转移至用作底物的受体蛋白的酶。激酶的专一性目标是丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的羟基。由于这种特异性靶向,激酶一般被称为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或酪氨酸激酶。据估计人类基因组编码超过500种不同的蛋白激酶。丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的这一看来似乎不太重要的任务与蛋白激酶在信号转导过程和细胞功能调节中的重要性不符。激酶通常由诸如G蛋白偶联蛋白受体或生长因子受体之类的跨膜细胞受体所介导,跨膜细胞受体当被胞外配体活化时,引起胞内蛋白的磷酸化。通常,相互连接系列(或级联)的蛋白激酶对于发挥这种初始信号的总体作用而言是必不可少的,这可最终导致与细胞死亡(凋亡)同样极端的作用。磷酸化蛋白与非磷酸化蛋白的比率是一种微妙的平衡,蛋白磷酸酶充当蛋白激酶的负调节剂,当磷酰基不再需要时将其除去。作为这种相互作用的实例,激酶的磷酸化状态可控制细胞是经历分裂、在细胞周期中停滞还是程序性细胞死亡。如果这种激酶/磷酸酶关系变得不受控制,与疾病相关的潜在后果则是巨大的。例如,蛋白激酶活性或表达的异常可能与多种过度增生性疾病、炎症和组织修复相关,并且已经与多种疾病相联系,这些疾病的范围从相对无生命危险的疾病如银屑病至几乎总是致命的疾病如攻击性脑癌-多形性成胶质细胞瘤。值得注意的是,非典型蛋白磷酸化和/或表达常常被报道是癌症中细胞异常增殖、转移和细胞存活的成因之一。其中包括VEGF、ILK、AKT、ROCK、p70S6K、Bel、PKA, PKC,Raf、Src, PDK1、ErbB2、MEK, IKK、Cdk, EGFR、BAD、CHK1、CHK2 和 GSK3 在内的各种激酶的异常调节和/或表达业已与癌症特异性地相关联。最近来自⑶C的数据表明癌症是美国第二大死因,所报道的所有死亡中有近1/4可归因于恶性肿瘤(Anderson, National Vital Statistics Report, 2001,49 (11) :1)。尽管最近在对癌症的起源、发展和治疗的了解方面取得了一些进展,但是仍需要做大量工作来改善癌症患者的总体预后。磷脂酰肌醇3' -OH激酶途径(PI3K)是对包括细胞周期进程、增殖、运动性、代谢和存活在内的多种细胞功能发挥作用的信号途径之一。受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)的活化,引起PI3K将磷脂酰肌醇(4,5)_ 二磷酸磷酸化,产生膜结合磷脂酰肌醇(3,4,5)_三磷酸。这进而促进来自胞浆的各种各样的蛋白激酶通过?七(11118(3,4,5) 3与激酶的血小板白细胞C激酶底物同系物(PH)结构域结合而被募集到质膜。值得注意的作为PI3K的关键下游靶的激酶包括磷酸肌醇依赖性激酶I (PDKl)和AKT (也称为蛋白激酶B)。这类激酶的磷酸化则允许涉及介质(如GSK3、mT0R、PRAS40、FKHD, NF- K B、BAD、胱天蛋白酶-9等)的多种其它途径的活化或去活化。PI3K途径的一个重要的负反馈机制是PTEN,一种催化PtdIns (3,4, 5) P3去磷酸化为 PtdIns (4,5)P2 的磷酸酶(Furnari,F. B.等,Cancer Res. 1998,58 :5002 ;Dahia,P. L. M.,Hum. Molec. Genet. 1999,8 :185)。非常重要的是,所有实体瘤中,PETN在超过60%的实体瘤中突变为无活性形式,允许PI3K途径被组成型活化。由于大多数癌症是实体瘤,所以这种观察结果提示通过特异性靶向PI3K本身或PI3K途径中的个别下游激酶,人们可能能够减轻各种癌症的作用并恢复正常的细胞功能。PI3K脂质产物中表征最为充分的靶之一是AGC丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT (Hemmings,B.A.,Science,1997,275 :628)。AKT 是急性转化性反转录病毒 AKT8 ·之原癌基因v-akt的人同源物。其与蛋白激酶A和C有高度序列同源性,这也使其得到名称-蛋白激酶B (PKB)以及A和C相关物(Related to A and C) (RAC)0已知存在AKT的三种同种型,即 AktU Akt2 和 Akt3,它们有 80% 的总体同源性(Staal,S. P,Proc. Natl. Acad. Sci.,1987,84 :5034 ;Nakatani, K, Biochem, Biophys, Res. Commun.,1999, 257 :906)。另外,Akt2和Akt3都表现出有剪接变异体。AKT被PtdIns (3,4, 5) P3募集到细胞膜时,同种型Aktl、Akt2和Akt3被PDKl分别于T308、T309和T305以及分别于S473、S474和S472磷酸化(活化)。这种磷酸化由一种尚未知晓的激酶(推定名为PDK2)进行,虽然业已表明PDKl (Balendran, A.,Curr. Biol.,1999,9 :393)、自磷酸化(Toker,A.,J. Biol. Chem.,2000,275 :8271)和整联蛋白相关激酶(ILK) (Delcommenne,M. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998,95 :11211)涉及该过程。虽然 AKT的一磷酸化活化了该酶,但其最大激酶活性则需要二磷酸化。AKT据信通过抑制细胞凋亡并增强血管生成和增殖而发挥其对癌症的作用。另外,业已表明AKT在许多形式的人类癌症中过量表达,这些癌症包括但不限于结肠癌(Zinda等,Clin. Cancer Res. , 2001, 7 :2475)、卵巢癌(Cheng, J. Q.等,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1992,89 :9267)、脑癌(Haas Kogan, D.等,Curr. Biol. , 1998,8 :1195)、肺癌(Brognard,J.等,Cancer Res. ,2001,61 :3986)、膜腺癌(Cheng, J. Q.,Proc. Natl. Acad. Sci. ,1996,93 :3636)、前列腺癌(Graff, J. R.等,J. Biol. Chem.,2000,275 :24500)和胃癌(Staal,S.P.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987,84 :5034)。靶向异常调节途径并最终导致疾病的激酶抑制剂的开发,对于医药界具有巨大的伦理和商业上的利益。于是,作为抗癌药、独立疗法或与其它已接受手术联合,抑制以下(I)、(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物,其包括其经拆分的对映体、非对映体、溶剂合物和可药用盐,所述化合物包含式I:式中:CR为杂芳基,其中所述杂芳基任选被选自以下的一个或多个基团取代:卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、?NR21SO2R24、?SO2NR21R22、?NR21S(O)R4、?S(O)NR21R22、?C(O)R21、?C(O)OR21、?OC(O)R21、?OC(O)OR21、?NR21C(O)OR24、?NR21C(=NR21)NR22R23、?NR21C(O)R22、?C(O)NR21R22、?SR21、?S(O)R24、?SO2R24、?NR21R22、?NR21C(O)NR22R23、?NR21C(NCN)NR22R23、?OR21、C1?C4烷基、C1?C6杂烷基、C2?C6烯基、C2?C6杂烯基、C2?C6炔基、C2?C6杂炔基、C3?C6环烷基、C3?C6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基,其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基中的任一个任选进一步被选自以下的一个或多个基团取代:卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1?C6烷基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、C1?C6杂烷基、C2?C6杂烯基、C2?C6杂炔基、C3?C6环烷基、C3?C6杂环烷基、?SR21、?S(O)R24、?SO2R24、?C(O)R21、C(O)OR21、?C(O)NR21R22、?NR21R22和?OR21;L选自:其中R12为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、C1?C5烷基、C2?C5烯基、C2?C5炔基、C1?C5杂烷基、C2?C5杂烯基或C2?C5杂炔基,其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基中的任一个任选被独立选自以下的一个或多个基团取代:卤素、氰基、硝基、氨基、叠氮基、C1?C4烷基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基;A为W为N或CR15,条件是:当L为取代或未取代的亚哌嗪基时,W必须是CR15;G为氢、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基,其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的任一个任选被选自以下的一个或多个基团取代:卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、?NR21SO2R24、?SO2NR21R22、?NR21S(O)R4、?S(O)NR21R22、?C(O)R21、?C(O)OR21、?OC(O)R21、?OC(O)OR21、?NR21C(O)OR24、?NR21C(=NR21)NR22R23、?NR21C(O)R22、?C(O)NR21R22、?SR21、?S(O)R24、?SO2R24、?NR21R22、?NR21C(O)NR22R23、?NR21C(NCN)NR22R23、?OR21、C1?C4烷基、C1?C4杂烷基、C2?C4烯基、C2?C4杂烯基、C2?C4炔基、C2?C4杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基;B1和B2独立地不存在或为C1?C4亚烷基、C1?C4亚杂烷基、C2?C4亚烯基、C2?C4亚杂烯基、C2?C4亚炔基、C2?C4亚杂炔基、C3?C6亚环烷基和C3?C6亚杂环烷基,其中所述亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚杂烯基、亚炔基、亚杂炔基、亚环烷基或亚杂环烷基中的任一个任选被独立选自以下的一个或多个基团取代:卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1?C4烷基、C1?C4杂烷基、C2?C4烯基、C2?C4杂烯基、C2?C4炔基、C2?C4杂炔基、NR21R22和OR21;R21、R22和R23独立地为氢、C1?C6烷基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、C1?C6杂烷基、C2?C6杂烯基、C2?C6杂炔基、C3?C6环烷基、C3?C6杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;R24为C1?C6烷基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、C1?C6杂烷基、C2?C6杂烯基、C2?C6杂炔基、C3?C6环烷基、C3?C6杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;或者R21、R22、R23或R24中任何两个与它们连接的原子一起形成4?10元碳环、芳环、杂芳环或杂环,其中所述碳环、芳环、杂芳环或杂环中的任一个任选被独立选自以下的一个或多个基团取代:卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基;R13和R14独立地为氢、羟基、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员:IS米切尔KL斯潘塞P斯滕格尔韩永信NC卡兰M蒙森GPA维格尔斯J布拉克A皮斯科皮奥J乔西S米勒校登明徐睿饶畅王斌AL伯纳基
申请(专利权)人:阿雷生物药品公司
类型:发明
国别省市:

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