齐墩果酸的哌嗪衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于镇痛作用药物技术领域，提供具有式I结构的齐墩果酸的哌嗪衍生物及其盐，其中n=1或2；R1为氢，C1-C4直链或支链烷基；R2，R3，R4，R5为氢，C1-C4直链或支链烷基；R6为氢，其中R7为C1-C4直链或支链烷基。本发明专利技术还涉及上述化合物及其盐的制备方法，并同时公开了以该化合物作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为镇痛药物方面的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，更确切地说，是涉及一类具有镇痛作用的化合物及其盐的制备方法和用途。
技术介绍
齐墩果酸(Oleanic acid，0A)别名土当归酸，庆四素。以游离形式或结合成苷的形式广泛存在于自然界中。特别是在青叶胆全草、女贞子果实、白花蛇舌草、山楂、丁香、大枣、枇杷叶、夏枯草等植物中含量较高。OA是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物，白色针状结晶，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮、由于其在自然界分布广泛且结构较为复杂人工合成困难，目前主要从中药植物中提取。国内外的大量研究表明OA具有护肝降酶、解肝毒、降糖、降脂、治疗胃溃疡、抗炎、抗HIV、强心利尿、抗肿瘤、抗突变抗氧化等药理作用 (昌盛，李龙.齐墩果酸药理作用研究进展，广州化工，2011，39 (14):30-32)，尤其对急性黄疸型肝炎和慢性病毒性肝炎疗效显著，又因其毒性低，副作用小应用安全广泛应用于临床。OA临床制剂主要以片剂和滴丸剂为主，由于其水溶性很差(20°C时O. 11461g，为了提高生物利用度近几年来新剂型的研究和开发成为了一个热点。例如将其制备成脂质体(王梅，高晓黎.齐墩果酸新型前体脂质体的制备和性质研究，2007，42 (11) :839-843)。此外，还有研究表明可以通过将OA成盐(CN1248583)或进行结构修饰的方法来提高OA的水溶性进而改善其生物利用度。陈莉等将其3和28位进行结构改造，得到了一种新型的NO供体型具有协同保肝活性的新化合物(陈莉，许昌胜，孟飞，等.单/双硝酸酯类齐墩杲酸衍生物的合成及生物活性，药学进展，2010，34 (12) :559-564)。赵龙铉等研究了28位酯化后化合物的抗癌活性(赵龙铉，贺兴隆，金礼吉，等.齐墩果酸和甘草次酸衍生物的合成与表征及抗癌活性研究，辽宁师范大学学报，2010，33 (4) :474-479)。李群林等在3位或28位引入取代基以提高其抗HIV活性(李群林，顾军，李灵芝.齐墩果酸衍生物的合成，合成化学，2010，18，(3) :290-296), Yoshikawa等对连接不同糖基后OA降糖活性的改变进行了石开究(Ma Chaomei, Nakamura Norio, Miyashiro Hirotsugu, et al. Inhibitoryeffects of constituents from Cynomoriumsongaricum and related triterpenederivatives on HIV-I Protease. Chem Pharm Bul I. 1999. 47(2) :141),还有在其母核上引入羰基、羟基和双键等官能团。还有一些专利文献中也涉及了 OA结构改造方面的工作CN1414012, CN101235071, CN1715291, CN1724556, CN102286056A, CN101402667,CN101525366, CN101724007A, CN102070697A。目前临床常用的镇痛药可分为麻醉性中枢神经系统镇痛药和抗炎镇痛药物。阿片类中枢镇痛药不良反应较强，特别是由于其成瘾性、依赖性，临床上属于依法限用的范围。解热镇痛药又分为留体类和非载体类。留体类药物长期使用具有严重的副作用，特别是会导致肾上腺皮质功能衰退。非留体类抗炎镇痛药治疗效果令人满意，广泛用于关节痛、术后痛、经期痛、肿瘤和神经退行性疾病。但是长期大量服用非留体类抗炎镇痛药会诱发胃肠道疾病、肝肾毒性、血液系统和严重的心血管方面的疾病，因此不宜长期大量使用(刘学文.非留体类抗炎镇痛药的研究进展与应用评价，齐鲁药事，2009，28 (10) :614-615)。中药镇痛药的研究近几年不断升温，并以其毒副作用小，不具有成瘾性等特点逐渐成为我国医药工作者的一个新的研究热点。权利要求1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐2.如权利要求I所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐其中n=l 或 2 ；R1为氧，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基；R2，R3，R4，R5为氧，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基； R6为氢I，3.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，选自4.如权利要求1-3任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为式I化合物与无机酸、有机酸所成的盐。5.如权利要求4所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄酸盐、氨基酸盐。6.—种如权利要求1-3任一项所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于将中间体III溶于二氯亚砜，回流反应，即可得到中间体IV，将中间体IV溶于二氯甲烷或三氯甲烷中，在缚酸剂的催化下，与取代哌嗪反应得到目标化合物I ;或者化合物1-2与酰卤类化合物或磺酰齒类化合物反应得到化合物I，7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。8.一种具有镇痛作用的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求I所述的式I结构的化合物或其盐及一种或多种药用赋形剂。9.如权利要求1-3任一项所述的式I结构的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备具有镇痛作用药物方面的应用。全文摘要本专利技术属于镇痛作用药物
，提供具有式I结构的齐墩果酸的哌嗪衍生物及其盐，其中n=1或2；R1为氢，C1-C4直链或支链烷基；R2，R3，R4，R5为氢，C1-C4直链或支链烷基；R6为氢，其中R7为C1-C4直链或支链烷基。本专利技术还涉及上述化合物及其盐的制备方法，并同时公开了以该化合物作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为镇痛药物方面的应用。文档编号A61K31/58GK102875630SQ20121038310公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月11日 优先权日2012年10月11日专利技术者刘颖, 刘登科, 解晓帅, 路亮, 祁浩飞, 魏巍 申请人:天津药物研究院本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：n=1或2；R1为氢，C1？C4直链或支链烷基；R2，R3，R4，R5为氢，C1？C4直链或支链烷基；R6为氢,其中R7为C1？C4直连或支链烷基。FDA00002241612500011.jpg,FDA00002241612500012.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘颖，刘登科，解晓帅，路亮，祁浩飞，魏巍，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：