一种兰索拉唑中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种兰索拉唑中间体的制备方法，包括以下步骤：将三氟乙醇、2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后，进行回流反应，得到2,3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。本发明专利技术以2,3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物为原料，三氟乙醇既作为反应原料，又作为反应溶剂，无需引入其他溶剂，避免了分馏回收三氟乙醇的复杂后处理，简化了反应后处理步骤；采用便宜易得的工业碱性化合物碳酸钾、氢氧化钾等即可使反应顺利进行，不仅收率高，而且无需催化剂催化，从而无需复杂的催化剂回收步骤，使得反应后处理简单，安全程度高，成本较低且收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，尤其涉及。
技术介绍
兰索拉唑(Lansoprazole)是继奥美拉唑(Omeprazole)之后的第二个质子泵抑制齐U，由日本武田公司研制，并于1991年在法国上市，它对于胃十二指肠溃疡和反流性食管炎有明显的治疗作用。目前，兰索拉唑主要是通过以下路线合成，其中，2，3-二甲基-4-三 氟乙氧基吡啶-N-氧化物是合成兰索拉唑的关键中间体，即下述合成路线中的化合物(4)NO2OCH2CF3OCHfF3f、fCH3—广、，3— |^fCH3 人:CH3 N CH3CH3jjr CH3'ψ 'CH3 、Ν少、、CH2OH OO (1)(2)ν3)(4) OCH2CF3 OCH2CF3OCH3CF3_^(I 3_Y 3 Γ|Υ 3O、νΖ 'CH2ClN C 、Ν·^^ μ2 HH2 Η现有技术公开了多种2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的制备方法，主要是由2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与三氟乙醇反应得到。如研究人员公开了采用2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与三氟乙醇以I :10的大摩尔比反应llh-13h制备2，3_ 二甲基_4_ 二氣乙氧基卩比卩定-N-氧化物的方法(化学世界44 (8) 432-434, 2003),该方法收率可提高到89%，但由于三氟乙醇用量太大，导致成本较高。又如美国专利US6262098公开的制备2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物的方法，首先用三氟乙醇和叔丁醇钾反应生成三氟乙醇钾，然后再与2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物进行取代反应，最后通过柱层析纯化后得到2，3- 二甲基-4- 二氟乙氧基卩比唳-N-氧化物纯品。该方法需要使用柱层析法对产物进行提纯，提纯难度大，产品收率低，在一定程度上限制了工业化规模的扩大；同时，叔丁醇钾和三氟乙醇反应后产生叔丁醇，叔丁醇沸点(82. 5°C)与三氟乙醇沸点(73°C )相近，因此回收的三氟乙醇混有叔丁醇，不能直接套用到下一步的反应中，导致了广品成本的提闻。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供，无需复杂后处理、收率高。本专利技术提供了，包括以下步骤a)将三氟乙醇、2，3- 二甲基_4_卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后，进行回流反应，得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。优选的，所述2，3- 二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物选自2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2，3- 二甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意一种。优选的，所述无机碱性化合物选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙中的一种或几种。更优选的，所述无机碱性化合物选自碳酸钾。·优选的，所述2，3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物与无机碱性化合物的摩尔比为I:(O. 5 2. 5)。优选的，所述回流反应的温度为65°C 85°C，回流反应的时间为3tTl2h。优选的，所述2，3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物按照以下方法制备I)将2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与氢卤酸的乙醇溶液混合反应，得到2，3- 二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物。优选的，所述氢卤酸选自盐酸、氢溴酸和氢碘酸中的任意一种。优选的，所述步骤I)具体包括11)将2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与氢卤酸的乙醇溶液混合反应，得到2，3- 二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物混合液；12)将所述2，3-二甲基-4-卤吡啶_N_氧化物混合液中的乙醇除去，然后加入水，用二氯甲烧萃取得到2，3- 二甲基-4-齒卩比唳-N-氧化物。优选的，所述步骤a)具体包括al)将三氟乙醇、2，3- 二甲基_4_卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后，进行回流反应得到反应混合液；a2)将所述反应混合液中的三氟乙醇除去，得到2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物混合物；a3)向所述2，3_ 二甲基_4_三氟乙氧基吡啶_N_氧化物混合物中加入水，用甲苯萃取得到2，3- 二甲基-4- 二氟乙氧基卩比唳-N-氧化物。与现有技术相比，本专利技术以2，3- 二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物与三氟乙醇为原料，在无机碱性化合物存在的条件下回流反应得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，无需柱层析纯化、回收催化剂等复杂后处理即可直接进行下步兰索拉唑的制备。其中，三氟乙醇既作为反应原料，又作为反应溶剂，这样避免了引入其他溶剂，无需分馏回收三氟乙醇的复杂后处理，使得三氟乙醇容易回收利用，简化了反应后处理步骤，并且还降低了成本；本专利技术直接以2，3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物为原料，采用便宜易得的工业碱性化合物碳酸钾、氢氧化钾等即可使反应顺利进行，不仅收率高，而且无需催化剂催化，从而无需复杂的催化剂回收步骤，并且避免了使用危险程度大、价格昂贵的氢化钠、叔丁醇钾等，使得反应条件温和，安全程度高，成本较低且收率高；将2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物转化为2，3- 二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物后再进行亲核取代反应制备2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，避免了硝基物与碱性物质的直接接触导致反应爆炸的危险，使得反应的安全性大大提高。本方法具有操作简便、安全性高、收率高、成本低的优点，具有很好的工业化应用前景。具体实施方式 本专利技术提供了，包括以下步骤a)将三氟乙醇、2，3- 二甲基_4_卤吡啶-N-氧化物和无机碱性化合物混合后，进行回流反应，得到2，3- 二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物。本专利技术以2，3- 二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物与三氟乙醇为原料，在无机碱性化合物存在的条件下回流反应得到2，3-二甲基-4-三氟乙氧基吡啶-N-氧化物，无需柱层析纯化、回收催化剂等复杂后处理即可直接进行下步兰索拉唑的制备。其中，三氟乙醇既作为反应原料，又作为反应溶剂，这样避免了引入其他溶剂，无需分馏回收三氟乙醇的复杂后处理，使得三氟乙醇容易回收利用，简化了反应后处理步骤，并且还降低了成本；本专利技术直接以2，3- 二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物为原料，采用便宜易得的工业碱性化合物碳酸钾、氢氧化钾等即可使反应顺利进行，不仅收率高，而且无需催化剂催化，从而无需复杂的催化剂回收步骤，并且避免了使用危险程度大、价格昂贵的氢化钠、叔丁醇钾等，使得反应条件温和，安全程度高，成本较低且收率高。本专利技术以三氟乙醇为原料，对所述三氟乙醇没有具体要求，可以为一般市售，性状为无色液体。本专利技术以无机碱性化合物为原料，所述无机碱性化合物包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙，优选为碳酸钾。本专利技术以2，3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物为原料，其具有式(I)结构 X f CH; i OX=Cl’BrJ(I)；在本专利技术中，所述2，3-二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物优选为2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2，3- 二甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意一种，更优选为2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物。本专利技术对所述2，3- 二甲基-4-卤吡啶-N-氧化物的来源没有特殊限制，可以从市场上购买，也可以按照以下方法制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种兰索拉唑中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a）将三氟乙醇、2,3？二甲基？4？卤吡啶？N？氧化物和无机碱性化合物混合后，进行回流反应，得到2,3？二甲基？4？三氟乙氧基吡啶？N？氧化物。

【技术特征摘要】
1.ー种兰索拉唑中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 a)将ニ氟こ醇、2，3- ニ甲基-4-齒卩比唳-N-氧化物和无机喊性化合物混合后，进行回流反应，得到2，3- ニ甲基-4- ニ氟こ氧基卩比唳-N-氧化物。2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述2，3-ニ甲基-4-卤吡啶-N-氧化物选自2，3-ニ甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、2，3-ニ甲基-4-溴吡啶-N-氧化物或2，3-ニ甲基-4-碘吡啶-N-氧化物中的任意ー种。3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱性化合物选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙中的ー种或几种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱性化合物选自碳酸钾。5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述2，3-ニ甲基-4-卤吡啶-N-氧化物与无机碱性化合物的摩尔比为I: (O. 5^2. 5)。6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述回流反应的温度为65°C^85°C,回流反应的时间为3tTl2h。7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述2，3-ニ甲基-4-卤吡啶-N-氧化物按照以下方...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋伟国，高东圣，董良军，杨磊，夏艳，吕伟香，田梅，王伟，刘东，
申请(专利权)人：寿光富康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：