公开了新型钙释放激活钙(CRAC)通道抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物和使用其的治疗方法。本公开还涉及用CRAC抑制剂治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，并且涉及鉴定用于治疗和诊断癌症的治疗剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I的钙释放激活钙(CRAC)通道抑制剂及其药学上可接受的盐、其制备方法、含有其的药物组合物和使用其的治疗方法。专利技术背景 细胞内钙的调控是进入细胞和细胞内信号转导的关键要素。通过钙依赖过程引发对生长因子、神经递质、激素和多种其它信号分子的细胞反应。钙离子作为第二信使的重要性通过许多一起工作以维持钙稳态的不同机制来强调。细胞内游离钙离子浓度的变化表示调控众多细胞反应最广泛和最重要的信号转导事件。钙离子进入细胞内的广泛路线是通过钙池操纵通道(SOC)，即许多细胞类型采用钙池操纵型钙离子入口作为钙离子流入的主要途径。在钙离子从钙池释放后使用这种机制，其中钙池排空导致钙释放激活钙(CRAC)通道的激活。通过从细胞内钙池，尤其从内质网(ER)释放钙激活钙池操纵通道的亚科CRAC通道。这些通道是调控广泛细胞功能的关键因子，包括肌肉收缩、蛋白质和液体分泌和对细胞生长和增殖的控制，因此在各种疾病(例如免疫性病症)和变态反应中起基本作用。在若干生物物理学上不同的钙池操纵电流中，最有特点且最具钙离子选择性之一是CRAC电流。因此，CRAC通道介导从分泌到基因表达和细胞生长的基本功能并形成免疫细胞激活所必需的网络，以建立适应性免疫反应。最近，已鉴定两种蛋白质，基质相互作用分子(STIMl)和CRAC调节剂UCRACM1或Orail)为具有相似生物物理指纹图谱的异源表达系统中完全重构和增强CRAC电流的基本组分。哺乳动物中，存在这些蛋白质的若干同系物内质网中的STIMl 和 SHM2 和质膜中的 CRACMl、CRACM2 和 CRACM3。最初在淋巴细胞和肥大细胞中发现CRAC电流，并且同时在各种细胞系，例如S2果蝇、DT40B细胞、肝细胞、树突细胞、巨核细胞和犬肾上皮细胞中已表征CRAC电流。在淋巴细胞和肥大细胞中，通过抗原或Fe受体的激活引发由第二信使(1，4，5)_三磷酸肌醇(Ins(l，4, 5) P3)引起的从细胞内钙池释放钙离子，这依次导致通过质膜中的CRAC通道钙离子流入。来自各种组织的平滑肌、A431表皮细胞、内皮细胞和前列腺癌细胞系中表征的钙池操纵Ca2+电流表现出生物物理特征改变，表明分子来源不同。例如，流过细胞膜的钙离子在淋巴细胞激活和适应性免疫反应中很重要。已证明通过TCR(T细胞抗原受体)刺激引起的振荡显著并且似乎仅涉及单条钙离子流动途径，1丐池操纵型 CRAC 通道。见，例如，Lewis " Calcium signalling mechanisms in Tlymphocytes, " Annu. Rev. Tmmunol. 19, (2001),497-521 ;Feske 等"Ca++ calcineurinsignalling in cells of the immune system, " Biochem. Biophys. Res. Commun. 311,(2003),1117-1132 ;Hogan 等〃 Transcriptional regulation by calcium, calcineurin,and NFAT, " Genes Dev.17, (2003)2205-2232。目前已确证，细胞内钙在各种细胞功能中起重要作用，并且其浓度经由流过细胞膜上的钙通道的钙离子调控。位于神经、内分泌、心血管和骨骼系统中并且受膜电位调节的钙离子通道称为电压操纵型Ca2+(VOC)通道。这些通道分为L、N、P、Q、R和T亚型。流过VOC通道的过量Ca2+引起高血压和脑部功能障碍。相反，不管膜电位如何，可激活炎症细胞(包括淋巴细胞、肥大细胞和嗜中性粒细胞)上的钙离子通道。已经证明这种类型的钙离子通道在炎症和自身免疫性疾病的危象和恶化中起作用。在T细胞中，已报道早期激活阶段由预Ca2+和后Ca2+事件组成。T细胞受体的刺激诱导预Ca2+事件，包括生成IP3，然后Ca2+从内质网(ER)释放。在后Ca2+事件中，ER中Ca2+排空诱导CRAC通道激活，并且通过CRAC通道的容量性Ca2+流维持细胞内高Ca2+浓度( i)。这样延长的高 i激活细胞溶质信号转导以生成脂质介质(例如，LTD4)、细胞因子和基质金属蛋白酶，其参与炎症和自身免疫性疾病的发病机制。这些事实表明CRAC通道调节剂可用于治疗炎症细胞激活引起的疾病，而没有在甾族化合物中观察到的副作用。因为VOC通道调节剂将引起神经和心血管系统的不良事件，因此对于CRAC通道调节剂而言，如果用作抗炎药物，可能必须表现出对VOC通道的足够选择性。因此，据信CRAC通道调节剂用于钙释放激活钙通道相关疾病或病症的治疗、预防和/或改善，所述疾病或病症包括但不限于炎症、肾小球性肾炎、葡萄膜炎、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、脉管炎、皮炎、骨关节炎、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种或异种移植、移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、变应性结膜炎、肝炎和特应性皮炎、哮喘、干燥综合征、癌症和增生性疾病以及自身免疫性疾病或病症。见，例如，国际公布No. WO 2005/009954,WO 2005/009539,WO 2005/009954、WO 2006/034402, WO 2006/081389、 WO 2006/081391、 WO 2007/087429, WO 2007/087427、WO 2007087441, WO 200/7087442, WO 2007/087443, WO 2007/089904, WO 2007109362, WO2007/112093、WO 2008/039520, WO 2008/063504, WO 2008/103310, WO 2009/017818, WO2009/017819、WO 2009/017831、WO 2010/039238、WO 2010/039237、WO 2010/039236、WO2009/089305 和 WO 2009/038775 和美国公布 No. US 2006/0173006 和 US 2007/0249051。已经鉴定的CRAC通道抑制剂包括SK&F 96365(1)、益康唑(2)和L_651582(3)。权利要求1. 一种下式化合物へ(I)或其互变异构体、前药、N-氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中环Hy表示R1R1R1K'd2R2^N^^i R2 .3任选地被R”’取代；R1和R2相同或不同且独立地选自CH3、CH2F, CHF2, CF3、经取代或未经取代的C(3_5)环烷基、CH2-ORa' CH2-NRaRb' CN 和 C00H,条件是a)R1和R2不同时表示CF3 ；WR1和R2不同时表示CH3 ；c)当R1为CF3吋，则R2不为CH3;和d)当R1为CH3吋，则R2不为CF3；环Ar表示ベト或 'ぎ;T、U、V和W相同或不同且独立地选自CRa和N ;Z1、Z2和Z3相同或不同且独立地选自CRa、C本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：派雅潘·木特胡帕拉尼亚潘，斯里坎坦·维斯瓦纳德哈，伽雅特里·斯瓦鲁普·买里卡普地，斯瓦鲁普·库马尔·V·S·瓦卡拉恩卡，
申请(专利权)人：理森制药股份公司，
类型：
国别省市：
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