高传导率钙-活化K通道开启剂制造技术

一种高传导率钙－活化Ｋ通道开启剂，其包括一种作为活性成分的由下式（Ⅰ）表示的含氮５元杂环化合物：其中Ｘ表示Ｎ－Ｒ↑［４］，Ｏ或Ｓ，Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］各自独立地表示氢，卤素，氨基，低级烷基，低级烷氧羰基，低级链烯基，环低级烷基，氨基甲酰基，芳基，杂环基或杂环基－取代的羰基，Ｒ↑［３］表示芳基，杂环基或低级烷基，和Ｒ↑［４］表示氢原子或低级烷基。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
高传导率钙-活化K通道开启剂本申请是PCT国际申请日为2002年4月15日，PCT国际申请号 为PCT/JP02/03723，中国国家申请号为02808370.9的专利技术名称为《使 用导电陶瓷纤维的电能装置》的申请的分案申请。本专利技术涉及一种优异的高传导率钙-活化K开启剂，其含有一种作为活 性成分的含氮5元杂环化合物，其可用于治疗例如频尿，尿失禁，脑梗死， 蛛网膜下腔失血等紊乱和疾病。
技术介绍
钾是最丰富的细胞内阳离子，并且对于保持生理性自体调节很重要。 钾通道几乎存在于所有脊椎动物的细胞，并且通过这些通道流入的钾对于 维持超极化的静电膜电位是必不可少的。在神经元或平滑肌细胞中特别表现高传导率钙-活化K通道(也BK通道 或maxi-K通道)。因为细胞内钙离子浓度的增加和细胞膜的去极化两者都 可以活化maxi-K通道，所以认为maxi-K通道对于调节电压相依性钙流入 起关键作用。提高细胞内钙浓度传递许多过程，例如神经递质的释放，平 滑肌的收縮，细胞的生长与死亡等。实际上，maxi-K通道的打开引起强烈 的细胞膜超极化，并且因而抑制由钙诱导的响应。因此，通过抑制各种去 极化传递的生理响应，期望具有打开maxi-K通道能力的物质具有治疗例 如脑梗死，蛛网膜下腔失血，频尿，尿失禁等疾病的潜力。己有各种关于高传导率钙-活化钾通道开启剂的报道，并且这类通道开 启剂的实例如下国际出版物W096/40634所公开的吡咯衍生物，日本临 时专利出版物2000-351773所公开的呋喃衍生物，和国际出版物 W098/04135所公开的含氮5元杂环衍生物，其中氮原子被苯基或苄基取代。同样，也公开了一种具有与本专利技术的活性成分类似结构的含氮5元杂 环衍生物。例如日本临时专利出版物36614/1984， 152382/1984和 172488/1984报道的噁唑衍生物，但它们的用途仅限于降血脂剂。同样， 在日本临时专利出版物150591/1983， 34951/1985和54369/1988中，报 道了咪唑衍生物，但它们的用途仅限于强心药，抗血拴药，发热镇痛药或 消炎药。专利技术概述本专利技术的目的是提供一种优异的高传导率钙-活化K通道开启剂，其含 有一种作为活性成分的含氮5元杂环化合物。本专利技术人经过深入细致的研究以解决这些问题，并且作为结果，他们 发现某几种含氮的5元杂环化合物具有优异的高传导率钙-活化K通道 开启活性，因此他们完成了本专利技术。艮P:本专利技术涉及一种高传导率钙-活化K通道开启剂，其含有一种作为 活性成分的用下式(I)表示的含氮5元杂环化合物r1 r2x^^n (i) r3其中x表示n-r4， o或s， W与r2互不相同，并且各自独立地表 示氢原子，卤素原子，取代或未取代的氨基，取代或未取代的低级 烷基，低级烷氧羰基，取代或未取代的低级链烯基，环低级烷基， 取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代 的杂环基或取代或未取代的杂环基-取代的羰基，r3表示取代或未 取代的芳基，取代或未取代的杂环基或取代或未取代的低级垸基， 和R4表示氢原子，或取代或未取代的低级烷基，或其药用盐。实现本专利技术的最佳方式在为本专利技术活性成分的含氮5元杂环化合物(I)中，芳基是单环，双环 或三环的6至14元的芳香烃环基，并且芳基的具体实例包括苯基，萘 基等。在这些当中，优选苯基或萘基。杂环基或被羰基取代的杂环基的杂环基部分是可以部分或全部饱和的单环，双环或三环的6至14元的芳香烃环基，其含有1至4个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子。对于单环杂环基，优选可以部分或全部饱和的5至7元的杂环基，其 含有1至4个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子，并且单环杂环基的具体实例可以包括呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻唑烷基，异噁唑基，吡咯烷基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基等。对于双环杂环基，优选其中两个上面所述单环杂环基熔合的双环杂环 基或其中单环杂环基与苯环熔合的双环杂环基，并且双环杂环基的具体实例可以包括吲哚基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，苯并 呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并二噁垸基，三氢环戊噻吩基， 苯并噻烷基，苯并噻唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，二氢吲哚基，苯并二 氢吡喃基，噻吩并吡啶基，呋喃并吡啶基等。对于三环杂环基，优选其中上面所述单环杂环基与上面所述双环杂环 烙合的三环杂环基，或其中上面所述单环杂环基与两个苯环熔合的三环杂 环基，并且三环杂环基的具体实例可以包括咔唑基，咔啉基等。在这些杂环基中，更特别优选的是呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噁唑 基，吡咯垸基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基，吲哚基，喹 啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氢苯并呋喃基，噻吩并吡 啶基和苯并二噁烷基。对于R'或R2氨基的取代基，可以提及的有例如选自下列的基甲酰基， 低级烷基，低级烷酰基，低级烷基磺酰基和低级烷氧羰基。对于低级烷基的取代基，可以提及的有例如选自下列的基卤素原子， 羟基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氨磺酰基，卤磺酰基，咪基硫代基，单-或二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级垸基磺酰氨基，羟氨 基，单-或二-低级垸基氨基甲酰基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷基硫 代基，低级垸基亚硫酰基，低级垸基磺酰基，低级垸基磺酰氨基，低级烷 氧基氨基甲酰基，低级烷基磺酰氨基甲酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷 基氨磺酰基，低级烷氧羰基，杂环基，杂环基-取代的氨基甲酰基，杂环 基-取代的低级烷基氨基甲酰基和杂环基-取代的磺酰氨基甲酰基。对于低级链烯基的取代基，可以提及有例如羧基或低级烷氧羰基。对于氨基甲酰基的取代基，可以提及有例如选自下列的基:低级烷基， 低级垸氧基和低级垸基磺酰基。对于芳基的取代基，可以提及有例如选自下列的基硝基，氨基，羟 基，氨基甲酰基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷氧羰基，卤素原子，低 级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，单-或 二-低级烷基氨基，单-或二-低级垸酰基氨基，低级烷基硫代基，低级烷 基磺酰基，低级烷基亚硫酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基， 低级烷基磺酰氨基和苯基-低级烷氧基。对于杂环基的取代基，可以提及有例如选自下列的基硝基，氨基， 羟基，甲酰基，氨基甲酰基，氰基，羧基，低级垸氧羰基，卤素原子，低 级垸基，羟基-低级垸基，低级垸氧基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二 -低级垸酰基氨基，低级烷基硫代基，低级烷基磺酰基，低级垸基亚硫酰 基，氨磺酰基和单-或二-低级垸基氨磺酰基。作为在杂环基上取代杂环基的羰基的取代基，可以提及有例如选自下 列的基硝基，羟基，氨基甲酰基，氰基，羧基，低级垸氧羰基，卤素原 子，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级垸酰基，单_或二-低 级垸基氨基，单-或二-低级烷酰基氨基，低级烷基硫代基，低级烷基磺酰 基，低级烷基亚硫酰基，氨磺酰基和单-或二-低级烷基氨磺酰基。上面所述的氨基，低级烷基，氨基甲酰基，芳基，杂环基和取代杂环 基的羰基可以是由1至3个相同或不同的上面所述取代基所取代。对于R3芳基的取代基，可以提及有例如选自下列的基氰基，硝基， 氨基，卤素原子，三氟甲基，羧基，羟基，氨基甲酰基，单-或二-低级烷 基氨基，单-或二-低级烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式（Ⅰ）表示的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中Ｘ是Ｓ，Ｒ↑［１］是羧基－Ｃ１－Ｃ６烷基或Ｃ１－Ｃ６烷氧羰基－Ｃ１－Ｃ６烷基，Ｒ↑［２］是被两个卤素原子取代的苯基，并且Ｒ↑［３］是被Ｃ１－Ｃ６烷氧基取代的苯基，或其药用盐。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：本宫光弥，保坂俊弘，柏木俊彦，河野理夏子，小林弘幸，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]