Kv1.3钾通道拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及能够选择性结合并抑制钾通道Kv1.3活性的化合物。本发明专利技术还涉及包括该化合物的药物组合物，以及所述化合物和所述药物组合物用于治疗或预防自身免疫性疾病、肥胖症、牙周炎和/或组织移植排斥的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Kv1.3钾通道拮抗剂
本专利技术涉及能够选择性结合并抑制钾通道Kv1.3活性的化合物。本专利技术还涉及包括该化合物的药物组合物，和所述化合物及所述药物组合物在治疗或预防自身免疫性疾病、肥胖症、牙周炎和/或组织移植排斥中的用途。
技术介绍
自身免疫性疾病是当宿主的免疫应答无法区分外来抗原与自身分子(自身抗原)时引起异常免疫应答而出现的一组超过80种的不同疾病。自身免疫性疾病的原因仍然不明，但是认为它们是由遗传和环境因素综合引起的。免疫炎症性疾病如多发性硬化、银屑病和类风湿性关节炎具有共同的致病原理。它们的发病机制是以自身反应性记忆T细胞在刺激后调节慢性炎症过程为特征。特别地，通常发生在自身免疫性疾病中的重复的抗原攻击，引起长寿命的中枢记忆细胞(TCM)(如初始细胞)返回到淋巴结抵抗它们的同源抗原，分化成了短寿命的效应器记忆细胞(TEM)，其不需要返回到淋巴结用于抗原诱导的活化。活化的TEM细胞变成TEM效应器，其迅速迁移到炎症部位，在那里产生大量的促炎细胞因子。CD8+TEM细胞进一步产生大量穿孔素，因此是高度破坏性的。目前对于自身免疫性疾病的治疗包括全身使用抗炎药和高效免疫抑制剂和免疫调节剂。然而，这些药物引起了许多不良副作用，包括例如抑制整个免疫系统，并具有感染和形成肿瘤的风险。此外，在临床上，所述药物在一些患者中不能诱导显著的缓解。电压门控Kv1.3K+通道是人类基因组中的76个钾通道之一，并且已发现存在于人类的T淋巴细胞中。人类的所有T细胞表达共同提供对于T细胞活化和增殖所需的钙内流的平衡钾外流的Kv1.3通道以及钙激活KCa3.1通道。由给定细胞表达的通道数目取决于其活化和分化的状态。抗原或丝裂原刺激的CD4+和CD4+TEM细胞表现出表达增加大约4至5倍的Kv1.3表达，而人类初始或TCM细胞上调了钙激活的KCa3.1通道以调节活化状态中的膜电位和Ca2+信号。考虑到TEM细胞中的这种差异性过表达，Kv1.3通道构成了用于治疗其发病机制涉及自身反应性TEM细胞的自身免疫性疾病，例如多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病和1型糖尿病，还可用于其它慢性炎性疾病如牙周炎的具有前景的TEM细胞特异性治疗新靶点。此外，有迹象表明，Kv1.3通道在体重调节中也起到了作用。因此，Kv1.3通道也构成了对于治疗肥胖症的具有前景的靶点。因此，对于Kv1.3通道特异性治疗化合物有持续需求，该化合物显示出与Kv1.3通道间强烈和特异性相互作用，并且能够阻断或降低其活性。专利技术目的和内容本专利技术的一个目的是提供能够特异性结合并抑制或降低钾通道Kv1.3活性的化合物。本专利技术的另一个目的是提供用于这类抑制性化合物和包括该抑制性化合物的药物组合物，其用于治疗自身免疫性疾病如多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病和/或1型糖尿病、肥胖症和/或牙周炎。通过，在随后描述和权利要求中将变得明显的这些和其它目的由独立权利要求的主题来实现。由从属权利要求来限定一些优选实施方案。在第一方面，本专利技术涉及包括以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成的化合物：X1-X2-X3-N-V-X4-C-X5-X6-X7-X8-X9-C-X10-X11-X12-C-X13-X14-X15-T-G-C-P-X16-X17-K-C-M-N-R-K-C-X18-C-X19-X20-C(SEQIDNo.：23)，其中X1＝T,Q,S,Y,N；X2＝I,F,V,A,L,W；X3＝I,T,Y,S,V,A,L；X4＝K,S,T,Y,R；X5＝R,T,K,S,Y；X6＝T,G,S,N,I,K,Q,A,V,L,Y；X7＝P,S,T；X8＝R,K,P；X9＝D,Q,N,E；X10＝A,Y,I,L,W,S,T,V,L,F；X11＝D,R,P,K,E,S,T,Y；X12＝P,H,V,I,L,A；X13＝R,K,Q,N；X14＝K,D,A,R,E,V,L,I；X15＝E,Q,A,L,D,N,V,I；X16＝Y,N,S,T,Q；X17＝A,G,V,I,L；X18＝K,R；X19＝Y,N,Q,T,S和X20＝G,R,K。在第一方面的变体中，本专利技术涉及包括以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成的化合物：X1-X2-X3-N-V-X4-C-X5-X6-X7-X8-X9-C-X10-X11-X12-C-X13-X14-X15-T-G-C-P-X16-X17-K-C-M-N-R-K-C-X18-C-X19-X20-C(SEQIDNo.：23)，其中X1＝T,Q,S,Y,N；X2＝I,F,V,A,L,W；X3＝I,T,Y,S,V,A,L；X4＝K,S,T,Y,R；X5＝R,T,K,S,Y；X6＝T,G,S,N,I,K,Q,A,V,L,Y；X7＝P,S,T；X8＝R,K,P；X9＝D,Q,N,E；X10＝A,Y,I,L,W,S,T,V,L,F；X11＝D,R,P,K,E,S,T,Y；X12＝P,H,V,I,L,A；X13＝R,K,Q,N；X14＝K,D,A,R,E,V,L,I；X15＝E,Q,A,L,D,N,V,I；X16＝Y,N,S,T,Q；X17＝A,G,V,I,L；X18＝K,R；X19＝Y,N,Q,T,S和X20＝G,R,K；并且其中，该化合物能够选择性结合钾通道Kv1.3。在第二方面，本专利技术涉及包括以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成的化合物：X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-C-X8-X9-X10-C-X11-X12-X13-T-G-C-P-X14-X15-K-C-M-N-R-K-C-X16-C-X17-X18-C(SEQIDNo：1)；其中X1＝A,V,I,L；X2＝S,R,K,T,Y；X3＝R,T,K,S,Y；X4＝T,G,S,N,I,K,Q,A,V,L,Y；X5＝P,S,T；X6＝R,K,P；X7＝D,Q,N,E；X8＝A,Y,I,L,W,S,T,V,L,F；X9＝D,R,P,K,E,S,T,Y；X10＝P,H,V,I,L,A；X11＝R,K,Q,N；X12＝K,D,A,R,E,V,L,I；X13＝E,Q,A,L,D,N,V,I；X14＝Y,N,S,T,Q；X15＝A,G,V,I,L；X16＝K,R；X17＝Y,N,Q,T,S和X18＝G,R,K。在第二方面的变体中，本专利技术涉及包括根据SEQIDNo：1的氨基酸序列或由根据SEQIDNo：1的氨基酸序列组成的化合物：其中X1＝A,V,I,L；X2＝S,R,K,T,Y；X3＝R,T,K,S,Y；X4＝T,G,S,N,I,K,Q,A,V,L,Y；X5＝P,S,T；X6＝R,K,P；X7＝D,Q,N,E；X8＝A,Y,I,L,W,S,T,V,L,F；X9＝D,R,P,K,E,S,T,Y；X10＝P,H,V,I,L,A；X11＝R,K,Q,N；X12＝K,D,A,R,E,V,L,I；X13＝E,Q,A,L,D,N,V,I；X14＝Y,N,S,T,Q；X15＝A,G,V,I,L；X16＝K,R；X17＝Y,N,Q,T,S和X18＝G,R,K；并且其中，该化合物能够选择性结合钾通道Kv1.3。在第三方面，本专利技术涉及包括以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成的化合物：G-V-X1-I-N-V-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，包括SEQ ID No：25的氨基酸序列或由SEQ ID No：25的氨基酸序列组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.08 GB 1408135.01.一种化合物，包括SEQIDNo：25的氨基酸序列或由SEQIDNo：25的氨基酸序列组成。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物能够选择性结合钾通道Kv1.3。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中与钾通道Kv1.1相比，所述化合物能够选择性结合钾通道Kv1.3。4.一种核酸序列，编码根据权利要求1、2或3中任一项所述的氨基酸序列。5.一种药物组合物，包括根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物。6.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述化合物或所述药物组合物适合于口服、鼻腔、舌下、经皮、静脉内或肌内给药。7.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或根据权利要求5或6所述的药物组合物，用于治疗或预防自身免疫性疾病、肥胖症、牙周炎和/或组织移植排斥。...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚斯·克鲁斯特尔曼，约尔格·施托克豪森，
申请(专利权)人：科诺杰尼迪克斯生物科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE