本发明专利技术提供了一类新型的CRAC通道调节剂、其制备方法和用途，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术还提供了式I化合物的制备方法，及其作为CRAC通道调节剂的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体地，本专利技术提供了一类新型的CRAC通道调节剂、及其 制备方法和用途。
技术介绍
巧释放激活的巧（^calciumrelease-activatedcalcium,CRAC)通道是一种由细 胞内巧库控制开放的，能够介导巧库耗竭之后的Ca2+内流，使[Ca2%持续升高，W完成特定 的细胞反应W及重新填充巧库的细胞膜上的离子通道，隶属于巧库操纵巧通道家族。CRAC 通道是由位于内质网巧时膜上的、可感应邸内巧库水平变化的STIMl蛋白和位于细胞质 膜上的、组成CRAC通道的核必ORAIl蛋白组成。CRAC通道主要在免疫细胞中发挥关键功 能，与免疫相关疾病、哮喘、肿瘤转移有关。早在1994年，人们发现，某些免疫缺陷病病人的 T细胞不能检测到CRAC电流（IfMe)。2001年StefanFeske等通过分析基因表达变化，发现 送些免疫缺陷病人不同于正常人的T细胞，用PMA和ionomycin刺激后，免疫缺陷病人来源 的T细胞不能表达由巧调蛋白传递巧信号、激活的下游基因。送表明CRAC通道不是简单调 节胞内巧水平，而是参与调控T细胞的激活、基因表达W及细胞因子分泌等关键功能。2006 年，StefanFeske等证实上述提到的免疫缺陷病人，其ORAIl基因突变造成了CRAC通道功 能缺失，干扰了免疫细胞正常发挥功能，从而引起了送些病人的免疫缺陷。2009和2010年， CapucinePicard和StefanFeske综述了临床研究的结果，表明ORAIl和STIMl突变均可 导致免疫缺陷病的发生；值得注意的是，ORAIl基因突变病人除了免疫系统功能异常W外， 身体主要器官和其他系统基本正常。基于上述研究，尤其是ORAIl突变病人主要临床表现 为免疫缺陷，人们推测CRAC通道主要在免疫细胞中发挥着关键的作用，CRAC通道可作为新 型免疫调节剂开发的祀点。 近年来，很多化合物如SKF-96365及其类似物，2-APB及其类似物，Synta66及BTP 2 (YM58483)均被报道具有抑制CRAC通道的活性，但是送些化合物大都参与干扰其他离子 通道，不是特异CRAC通道抑制剂；而且所有的送些已知CRAC通道抑制剂，不能区分是革己向 于ORAIl，还是祀向于STIMl来发挥抑制功能。因此，所有送些已知的CRAC通道抑制剂临床 应用价值有限。到目前为止，只有化IciMedica生物技术公司披露新型的选择性CRAC通道 小分子抑制剂CM2489(第一个用于人体试验的CRAC通道抑制剂，目前处于一期临床）用于 治疗斑块状银屑病的相关数据，但其确切的结构尚未公布。 而目前已知的具有激活CRAC电流作用的化合物只有霍乱毒素和毒胡萝h素及低 浓度（1-5UM)的2-APB，未见小分子CRAC通道增强剂报道。 由此可见，寻找全新结构的、高效的CRAC通道小分子调节剂，对免疫活性研究具 有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能促使开放的CRAC通道进一步开放的ORAIl特异的小 分子化合物。 本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物； 其中，Ri选自：H，取代或未取代的Ci-Cs烷基；Cs-Ce环烷基，Cz-Cs链帰基，Cz-Cs链 快基，未取代或取代的予基； 或Ri与其相邻的N、和C原子一起构成苯并五元杂环或苯并六元杂环的并环结构； 较佳地，所述并环结构包括；Ri与其相邻的一起形成的或者-所示的并环结构； 其中，所述取代指基团上的一个或多个氨原子被选自下组的取代基取代：因素、居 基、未取代的或被一个或多个因素原子取代的C1-C4烷基、未取代的或具有一个多个W下取 代基的苯基；因素、居基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；[001引 Rz和Rs独立地选自下组化取代或未取代Ci-Cs烷基，居基、因素原子、氯基、硝基、 取代或未取代Ci-C,烷氧基、取代或未取代C1-C4烷氧基撰基；其中，所述的取代指一个或多 个氨原子被选自下组的取代基取代；因素、0H、氯基、硝基、Ci-Cz烷基；Ra选自下组；H，取代或未取代C1-C4链烷基，取代或未取代的Cz-Cg链帰基、取代或 未取代的C2-C4链快基；其中，所述的取代指一个或多个氨原子被选自下组的取代基取代： 因素、C1-C4烷基、苯基、硝基；Rs选自下组：取代或未取代的C1-C4烷基、帰丙基、取代或未取代的化巧基、取代或 未取代的蔡基、取代的苯基、或咕与Y-起形成未取代或取代的结构；其中， 所述的取代指一个或多个氨原子被选自下组的取代基取代；因素、Ci-Ce烷基、Cs-Ce环烷基、Ci-Ce烷氧基、硝基、C1-C4因代烷基、甲礙醜基、C1-C4烷氧基撰基、化巧基、喔吩基、未取代的 或具有一个多个W下取代基的苯基：因素、未取代的或被一个或多个因素原子取代的C1-C4 烷基、未取代的或被一个或多个因素原子取代的C1-C4烷氧基；[001引Re、咕各自独立地选自下组：H或甲基；或Re与咕共同形成四元环状结构；[001 引X为0,S或NH; Y为不存在，邸2、0或NRi。，其中Rio选自下组；H、Ci-C4链烷基、C1-C4环烷基、C1-C4 链帰基；或Ri和Ric共同构成-畑2)。-结构；其中，所述的n为1-8的整数；[001引n为0、1、或 2。 在另一优选例中，Rs为其中，Rs选自H、叔了基、C1-C4烷氧基或因素原 子； 尺9、R/选自；H、环丙基、Ci-Ce烷氧基、因素，硝基、S氣甲基、甲礙醜基、Ci-Cz焼 基，C1-C4烷氧基撰基、化巧基、喔吩基、未取代的或具有一个多个W下取代基的苯基；因素、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；[002。或当Rs、R9和IV中的任意两个位于邻位时，与相邻的碳原子共同构成五元或六元 环状结构；较佳地，所述的五元或六元环状结构六元芳环。 在另一优选例中，所述的苯并五元杂环或苯并六元杂环为苯并的、含氮的五元或 六元饱和杂环。 在另一优选例中，Rz选自下组；H、因素原子； Rs选自下组化Ci-Cz烷基，居基、因素原子，H氣甲基，氯基，硝基，Ci-C,烷氧基、 烷氧基撰基。在另一优选例中，所述的取代苯基包括；2, 4,6-H甲基取代苯基、2, 4,6-H氣取 代苯基。 在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式II所示的结构：[002引其中，Ri选自；H、Ci-Cj连烷基、C3-C4环烷基、C2-C4链帰基、帰丙基、快丙基、居基取 代Ci-Ce烷基；Rz选自H、因素原子； Rs选自化Ci-Cz烷基、居基、因素原子、Ci-C,烷氧基；Ra选自；C1-C4链烷基、C2-C4链帰基、C2-C4链快基；[00础Rs选自；4-取代化巧基、2-取代蔡基、2, 4,6-;甲基取代苯基、2, 4,6-;氣取代苯Rs选自H、叔了基或因素原子；Rg选自：甲基、因素、硝基、二氣甲基、甲礙醜基，C1-C4烷氧基撰基。[003引Rio选自H、甲基、帰丙基。 在另一优选例中，所述的式I化合物具有W下式III所示的结构：[00測其中，Ri选自；H、C1-C4烷基、C2-C4链帰基、居基取代烷基； Rz选自H、因素原子； Rs选自化居基、因素原子，烷氧基； Ra选自；C1-C4链烷基、C2-C4链帰基、C2-C4链快基； 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如下式I所示的化合物；其中，R1选自：H，取代或未取代的C1‑C5烷基；C3‑C6环烷基，C2‑C8链烯基，C2‑C8链炔基，未取代或取代的苄基；或R1与其相邻的N、和C原子一起构成苯并五元杂环或苯并六元杂环的并环结构；较佳地，所述并环结构包括：R1与其相邻的一起形成的或者所示的并环结构；其中，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、未取代的或被一个或多个卤素原子取代的C1‑C4烷基、未取代的或具有一个多个以下取代基的苯基：卤素、羟基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基；R2和R3独立地选自下组：H，取代或未取代C1‑C3烷基，羟基、卤素原子、氰基、硝基、取代或未取代C1‑C7烷氧基、取代或未取代C1‑C4烷氧基羰基；其中，所述的取代指一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、OH、氰基、硝基、C1‑C2烷基；R4选自下组：H，取代或未取代C1‑C4链烷基，取代或未取代的C2‑C9链烯基、取代或未取代的C2‑C4链炔基；其中，所述的取代指一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1‑C4烷基、苯基、硝基；R5选自下组：取代或未取代的C1‑C4烷基、烯丙基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的萘基、取代的苯基、或R5与Y一起形成未取代或取代的结构；其中，所述的取代指一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C6烷氧基、硝基、C1‑C4卤代烷基、甲磺酰基、C1‑C4烷氧基羰基、吡啶基、噻吩基、未取代的或具有一个多个以下取代基的苯基：卤素、未取代的或被一个或多个卤素原子取代的C1‑C4烷基、未取代的或被一个或多个卤素原子取代的C1‑C4烷氧基；R6、R7各自独立地选自下组：H或甲基；或R6与R7共同形成四元环状结构；X为O，S或NH；Y为不存在，CH2、O或NR10，其中R10选自下组：H、C1‑C4链烷基、C1‑C4环烷基、C1‑C4链烯基；或R1和R10共同构成‑(CH2)n‑结构；其中，所述的n为1‑8的整数；n为0、1、或2。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，徐涛，张海珍，徐小兰，张仰明，陈华燕，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，中国科学院生物物理研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
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