用于抑制HIV整合酶的吡哆辛衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或组合物，其中X、Y、R1-R5定义于说明书中。式I的化合物抑制HIV整合酶，并用于预防及治疗HIV感染、AIDS或与AIDS相关的综合征，及其它由HIV感染所导致或介导的疾病与病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I的衍生自吡哆辛(维生素B6)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物、包含ー种或多种式I化合物的药物制剂、它们的 合成以及它们作为人免疫缺陷病毒(HIV)整合酶的调节剂或抑制剂的用途。本专利技术化合物用于预防、治疗、延迟人免疫缺陷病毒(HIV)感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS相关综合征(ARC)以及由HIV感染导致或介导的其它疾病和病症的发作或推迟其发展。
技术介绍
被命名为人免疫缺陷病毒(HIV)的反转录病毒(特别是被称为HIV-I及HIV-2的病毒株)是AIDS、ARC及由HIV导致或介导的其它疾病或病症的病原。HIV感染及AIDS难以治疗，因为反转录病毒具有快速复制、突变及获得耐药性的能力。迄今，AIDS及HIV感染的治疗及用于AIDS及HIV感染的新药开发主要致カ于通过靶向逆转录病毒复制过程中的关键步骤(如病毒RNA转化为病毒DNA (反转录)及病毒DNA插入(整合)至宿主基因组)而抑制HIV复制。这些步骤依赖于HIV酶(包括反转录酶、蛋白酶及整合酶)的活性。已开发并销售多种阻断HIV复制周期中的各个阶段的合成抗病毒剂，其包括干扰病毒与CD4(+)T-淋巴细胞(例如可溶性CD4)结合的化合物、阻断病毒反转录酶的化合物(例如去羟肌苷及齐多夫定(AZT))、阻断病毒天冬氨酰蛋白酶的化合物(例如利托那韦及茚地那韦)以及抑制病毒体出芽的化合物(例如干扰素)。这些药剂中的一些已于临床试验中证实无效，而其它药剂(主要为那些靶向病毒复制的早期阶段的药剂)则对慢性感染的细胞中的感染性病毒体的产生无效。此外，给药治疗剂量的这些药剂通常引起细胞毒性、不良副作用(如贫血、神经毒性及骨髄抑制)以及快速出现耐药性(其限制对AIDS、HIV感染及其它由HIV导致的疾病进行安全且有效的治疗)。相较于单ー疗法，使用联合疗法抑制耐药性的出现，然而，即使利用联合疗法，仍因病毒耐药性的产生而对30-50%的患者丧失功效。考虑到甚至当用作药物鸡尾酒疗法(联合疗法)的一部分吋，反转录酶及蛋白酶抑制剂仍然存在缺点，因此需要新的抗病毒药物，特别是不会与当前的护理标准产生交叉耐药性的药物。专利技术概述本专利技术的化合物用于抑制或调节HIV整合酶活性，特别用于抑制HIV复制及用于治疗HIV感染、AIDS及由HIV介导的疾病和病症。本专利技术涉及一系列衍生自吡哆辛的整合酶抑制剂及其药学上可接受的衍生物(例如盐及溶剂合物)。一方面，本专利技术为式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物权利要求1.式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物2.根据权利要求I的化合物，其具有式Ia，3.根据权利要求I的化合物，其具有式Ib，4.式Ic化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物5.化合物，其选自 (R) -5- ((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N，3- 二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺； 5- (4-氟苄基)-N, 3- 二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺； 5- ((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N，3- 二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺； 5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N-羟基-N，2，2-三甲基-4H- 二氧杂环己烯并吡啶-8-甲酰胺； 5- ((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N，3- 二羟基-4-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺；5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-羟基-4-(羟甲基)-N-甲氧基吡啶酰胺； 5- (4-氟苄基)-N, 3- 二羟基-4-甲基吡啶酰胺； 5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)_N，3- 二羟基-4-甲基吡啶酰胺； 5-(4-氟苯甲酰基)-N，3- 二羟基-4-甲基吡啶酰胺； (E) -5- ((4-氟苯基)(羟基亚氨基)甲基)-N，3- 二羟基-4-甲基吡啶酰胺；及 (S)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N，3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺；或 其药学上可接受的盐或溶剂合物。6.根据权利要求I的化合物，其选自 (R) -5- ((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N，3- 二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺； 5- (4-氟苄基)-N, 3- 二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺；及 (S)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N，3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺。7.药物组合物，其包含根据权利要求I至6中任一项的化合物及药学上可接受的载体或稀释剂。8.药物组合物,其包含根据权利要求I至6中任一项的化合物、至少一种另外的HIV抑制剂及药学上可接受的载体或稀释剂。9.根据权利要求I至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。10.根据权利要求I至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或与AIDS相关的综合征的药物中的用途。11.根据权利要求I至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。12.治疗或预防哺乳动物中的HIV感染的方法，所述方法包括将根据权利要求I至6中任一项的化合物以有效治疗或预防所述HIV感染的量给药至所述哺乳动物。13.治疗或预防哺乳动物中的AIDS或与AIDS相关的综合征的方法，所述方法包括将根据权利要求I至6中任一项的化合物以有效治疗或预防所述AIDS或与AIDS相关的综合征的量给药至所述哺乳动物。14.抑制哺乳动物中的HIV复制的方法，所述方法包括将根据权利要求I至6中任一项的化合物以有效抑制哺乳动物中的HIV复制的量给药至所述哺乳动物。15.抑制细胞中的HIV复制的方法，所述方法包括使根据权利要求I至6中任一项的化合物以足以抑制HIV复制的量接触所述细胞。16.根据权利要求12至15中任一项的方法，所述方法还包括将至少一种另外的HIV抑制剂给药至所述哺乳动物或使其接触所述细胞。17.根据权利要求16的方法，其中所述HIV抑制剂选自进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂、融合抑制剂及整合酶抑制剂。18.根据权利要求12、14或15的方法，其中所述HIV对至少一种HIV抑制剂具有耐药性。全文摘要本专利技术涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或组合物，其中X、Y、R1-R5定义于说明书中。式I的化合物抑制HIV整合酶，并用于预防及治疗HIV感染、AIDS或与AIDS相关的综合征，及其它由HIV感染所导致或介导的疾病与病症。文档编号A61K31/44GK102834381SQ201180006651 公开日2012年12月19日 申请日期2011年1月13日 优先权日2010年1月22日专利技术者B·斯特拉尼克斯, J-E·布沙尔, G·米洛特 申请人:中裕新药股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·斯特拉尼克斯，JE·布沙尔，G·米洛特，
申请(专利权)人：中裕新药股份有限公司，
类型：
国别省市：