蛋白酶抑制剂的长效医药组合物制造技术

本文公开的是一种用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的长效医药组合物。该医药组合物包含赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐、表面改质剂、及医药上可接受载体的悬浮液；其中该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐具有小于约500nm的平均有效粒径。还公开了一种使用该医药组合物治疗或预防HIV感染的方法。

Long-acting pharmaceutical compositions of protease inhibitors

The present invention discloses a long-acting pharmaceutical composition for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus (HIV) infection. The pharmaceutical composition comprises a lysine-based aspartic amidoprotease inhibitor or its salt, a surface modifier, and a suspension of a medically acceptable carrier, wherein the lysine-based aspartic amidoprotease inhibitor or its salt has an average effective particle size of less than 500 nm. A method for treating or preventing HIV infection by using the pharmaceutical composition is also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白酶抑制剂的长效医药组合物
本专利技术涉及一种蛋白酶抑制剂的新医药组合物，该医药组合物在抑制HIV天冬胺酰蛋白酶的活性中提供长效作用，并被有利地用于开发治疗HIV的新方法。本专利技术大体而言还关于用于治疗HIV的方法。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HIV)通过携带CD4受体的免疫系统的特定细胞感染而导致后天免疫缺陷症候群(AIDS)。HIV反转录病毒在这些细胞(尤其是所谓的T辅助细胞)中再生，并在过程中杀死这些细胞。虽然身体具有再生T辅助细胞到某种程度的能力，但经过多年的HIV传代细胞破坏和免疫系统的反击，病毒最终浮现为战斗的胜利者。T辅助细胞的进行性破坏导致免疫系统衰弱，这接着打开机会性病原体的方便之门。当这种情况发生时，HIV感染者开始出现临床症状。假使任其发展，则HIV感染导致死亡只是几年的事。为了在受感染的细胞中再生，HIV需要病毒颗粒内携带的三种主要酶。这三种酶，反转录酶、蛋白酶及整合酶因此代表抗病毒治疗的理想标靶。这些酶中，反转录酶一直是医药产业针对的第一种酶。病毒蛋白酶的抑制剂近期已被开发出，而且在1996年才开始被用作AIDS治疗药物。虽然反转录酶和蛋白酶抑制剂的开发已明显改善HIV感染患者的生存时间和生活质量，但其使用导致不希望的副作用，例如贫血、神经毒性、骨髓抑制及脂质失养。大多数目前可用的抗蛋白酶药物是穿越血脑屏障的能力有限的大分子。一些没有这些缺点的新化合物已被开发来治疗HIV感染，并对抗抗药性病毒株。以第WO02/064551HIV号公开的PCT国际专利申请案第PCT/CA02/00190号(Stranix等人)公开基于氨基酸衍生物的蛋白酶抑制剂。更具体来说，此专利申请案包括具有天冬胺酰蛋白酶抑制性质的、N-氨基酸取代的L-赖氨酸衍生物(和类似物)。该专利申请案还提供一些具有这种性质的替代化合物。例如，美国专利第6,632,816B1号中公开一种新颖类别的、具有天冬胺酰蛋白酶抑制性质的芳香族衍生物、及该芳香族衍生物在治疗HIV感染中的生物应用。长效抗反转录病毒药剂目前正被开发用于治疗慢性HIV感染。长效药物可以为面临终生抗反转录病毒治疗的HIV患者提供有吸引力的选择。这些药剂具有更方便且潜在改善患者的依从性的优点。然而，先前没有任何研究提供蛋白酶抑制剂的良好长效医药组合物用于治疗HIV感染。
技术实现思路
本专利技术提供一种治疗或预防HIV感染的新方法。在本专利技术的各种具体实施例中，提供了蛋白酶抑制剂的新长效医药组合物及使用该长效医药组合物治疗HIV感染的方法。在一方面，本专利技术提供一种用于治疗或预防HIV感染的长效医药组合物，该组合物包含赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐、表面改质剂、及医药上可接受载体的悬浮液；其中该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐具有小于约500nm的平均有效粒径。在本专利技术的一些优选具体实施例中，该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐的平均有效粒径优选小于约300nm，更优选约200nm，最优选介于约100nm和约200nm之间。在另一方面，本专利技术提供一种用于通过肌肉或皮下注射施用的医药组合物，该组合物包含赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐、表面改质剂、及医药上可接受载体的悬浮液；其中该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐具有小于约500nm的平均有效粒径。在进一步方面，本专利技术提供一种长期治疗或预防HIV感染的方法。该方法包含通过一周至一月间肌肉或皮下注射一次来对有需要的个体施用治疗有效量的本专利技术医药组合物。在一个或更多个具体实施例中，该悬浮液的剂量为个体体重每公斤约5至约65mg。在又一方面，本专利技术提供一种赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐、表面改质剂、及医药上可接受载体的悬浮液用于制造药物的用途，该药物为用于通过一周至一月间肌肉或皮下注射一次来治疗或预防HIV感染；其中该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐具有小于约500nm的平均有效粒径。在一个或更多个具体实施例中，该药物为一个月施用一次。附图说明当结合附图一起阅读时将更好地理解前面的概述、以及以下本专利技术的实施方式。为了说明本专利技术的目的，在图中图示出目前优选的具体实施例。然而，应当理解的是，本专利技术并不限于这些具体实施例。在附图中：图1图示被以口服形式施用TMB-657的人体体内的TMB-607的PK曲线。图2图示分别被施用微粒(2470nm)和纳米悬浮液(240nm)形式的TMB-607的大鼠体内的TMB-607的PK曲线。图3图示分别在皮下(SC)和肌肉(IM)注射之后TMB-607在小猎犬体内的血浆水平。图4图示被施用不同粒径(240nm和113nm)的纳米悬浮液形式的TMB-607的猴子体内的TMB-607的血浆水平。具体实施方式本专利技术首次论证了通过肌肉或皮下注射施用长效医药组合物来预防或治疗HIV感染的新方法。因此，本专利技术提供用于治疗或预防HIV感染的长效医药组合物，该组合物包含赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐、表面改质剂、及医药上可接受载体的悬浮液；其中该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐具有小于约500nm、优选小于约300nm、更优选约200nm及最优选介于约100nm和约200nm之间的平均有效粒径。赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂AmbriliaBiopharma公司已经开发出具有HIV-1蛋白酶抑制剂活性的赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂，如美国专利第6,632,816号所述，将该专利全文并入本文参考。如美国专利第6,632,816号所公开，化合物具有式I的结构而且当式I化合物包含胺基、其医药上可接受铵盐，其中n为3或4，其中X和Y(相同或不同)选自H、1至6个碳原子的直链烷基、3至6个碳原子的支链烷基、3至6个碳原子的环烷基、F、Cl、Br、I、—CF3、—OCF3、—CN、—NO2、—NR4R5、—NHCOR4、—OR4、—SR4、—COOR4、—COR4、及—CH2OH，或X和Y一起定义亚烷二氧基，该亚烷二氧基选自式—OCH2O—的亚甲二氧基及式—OCH2CH2O—的伸乙二氧基，其中R1选自1至6个碳原子的直链烷基、3至6个碳原子的支链烷基、在环烷基部分具有3至6个碳原子并且在烷基部分具有1至3个碳原子的环烷烷基，其中R2选自H、1至6个碳原子的直链烷基、3至6个碳原子的支链烷基、3至6个碳原子的环烷基、及式R2A—CO—的基团，R2A选自1至6个碳原子的直链或支链烷基、3至6个碳原子的环烷基、在环烷基部分具有3至6个碳原子并且在烷基部分具有1至3个碳原子的环烷烷基、1至6个碳原子的烷氧基、四氢-3-呋喃氧基、—CH2OH、—CF3、—CH2CF3、—CH2CH2CF3、吡咯啶基、哌啶基、4-吗啉基、CH3O2C—、CH3O2CCH2—、乙酰基-OCH2CH2—、HO2CCH2—、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-CH3OC6H4CH2—、CH3NH—、(CH3)2N—、(CH3CH2)2N—、(CH3CH2CH2)2N—、HOCH2CH2NH—、CH3OCH2O—、CH3OCH2CH2O—、C6H5CH2O—、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、2-喹啉基、下式的苯基选自以下的吡啶甲基选自以下的吡啶甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗或预防人类免疫缺乏病毒(HIV)感染的长效医药组合物，该组合物包含赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐、表面改质剂、及医药上可接受载体的悬浮液；其中该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐具有小于约500nm的平均有效粒径。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或预防人类免疫缺乏病毒(HIV)感染的长效医药组合物，该组合物包含赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐、表面改质剂、及医药上可接受载体的悬浮液；其中该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐具有小于约500nm的平均有效粒径。2.如权利要求1所述的组合物，其中该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐的平均有效粒径小于约300nm。3.如权利要求1所述的组合物，其中该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐的平均有效粒径小于约200nm。4.如权利要求1所述的组合物，其中该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂或其盐的平均有效粒径介于约100nm和约200nm之间。5.如权利要求1所述的组合物，其中该表面改质剂选自泊洛沙姆、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、及磷脂。6.如权利要求1所述的组合物，其中该表面改质剂选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(简称TPGS或维生素ETPGS)、Tween80、及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚(乙二醇)(DSPE-PEG)。7.如权利要求1所述的组合物，其中该赖氨酸基天冬胺酰蛋白酶抑制剂具有式I的结构而且当该式I化合物包含胺基、其医药上可接受铵盐，其中n为3或4，其中X和Y(相同或不同)选自H、1至6个碳原子的直链烷基、3至6个碳原子的支链烷基、3至6个碳原子的环烷基、F、Cl、Br、I、—CF3、—OCF3、—CN、—NO2,—NR4R5、—NHCOR4、—OR4、—SR4、—COOR4、—COR4、及—CH2OH，或X和Y一起定义亚烷二氧基，该亚烷二氧基选自式—OCH2O—的亚甲二氧基及式—OCH2CH2O—的伸乙二氧基，其中R1选自1至6个碳原子的直链烷基、3至6个碳原子的支链烷基、在环烷基部分具有3至6个碳原子并且在烷基部分具有1至3个碳原子的环烷烷基，其中R2选自H、1至6个碳原子的直链烷基、3至6个碳原子的支链烷基、3至6个碳原子的环烷基、及式R2A—CO—的基团，R2A选自1至6个碳原子的直链或支链烷基、3至6个碳原子的环烷基、在环烷基部分具有3至6个碳原子并且在烷基部分具有1至3个碳原子的环烷烷基、1至6个碳原子的烷氧基、四氢-3-呋喃氧基、—CH2OH、—CF3、—CH2CF3、—CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·念原·张，梁祥发，陈孟炘，郭桂伶，李安婕，
申请(专利权)人：中裕新药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71