氯氮平在制备肿瘤治疗药物及其作为自噬抑制剂中的应用、药物组合物制造技术

本申请公开了氯氮平在制备肿瘤治疗药物及其作为自噬抑制剂中的应用，还公开了一种药物组合物。本申请提出氯氮平能够抑制自噬活动，可以作为自噬抑制剂使用。氯氮平能够用于制备肿瘤治疗药物：氯氮平通过抑制自噬活动，在对各种正常组织细胞无明显毒性的作用下，对包括胰腺癌、乳腺癌在内的多种肿瘤细胞系有强烈的致死能力；氯氮平对在小鼠上移植的胰腺癌肿块生长有明显的抑制作用；氯氮平对肿瘤细胞的转移也有明显的抑制作用。解决了现有技术中肿瘤治疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常组织的细胞有杀伤，不能有效控制肿瘤生长和肿瘤细胞转移的技术问题。

Application and composition of clozapine in preparation of cancer therapeutic drugs and as autophagy inhibitors

The present application discloses the application of clozapine in the preparation of cancer therapeutic drugs and their use as autophagy inhibitors, and also discloses a pharmaceutical composition. This application suggests that clozapine can inhibit autophagy and can be used as an autophagy inhibitor. Clozapine can be used to prepare cancer drugs: clozapine has a strong lethal effect on a variety of cancer cell lines including pancreatic cancer and breast cancer by inhibiting autophagic activity without obvious toxicity to normal tissue cells; clozapine has a significant inhibitory effect on the growth of transplanted pancreatic cancer tumors in mice; clozapine also has a metastasis effect on cancer cells. It has obvious inhibitory effect. It solves the technical problem that in the prior art, the cancer therapeutic drugs kill not only the cancer cells, but also the cells of normal tissues, and can not effectively control the growth and metastasis of cancer cells.

【技术实现步骤摘要】
氯氮平在制备肿瘤治疗药物及其作为自噬抑制剂中的应用、药物组合物
本申请涉及医药领域，具体而言，涉及氯氮平在制备肿瘤治疗药物及其作为自噬抑制剂中的应用，还涉及一种用于治疗肿瘤的药物组合物。
技术介绍
在医学上，癌(cancer)是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。根据世界卫生组织的最新实况报道，肿瘤即癌症是世界第二大死因(心血管疾病为第一大死因)，就全球范围而言，近六分之一的死亡是由癌症造成的。世界死亡率最高的癌症类型依次为：肺癌、肝癌、结肠直肠癌、胃癌及乳腺癌。其发病率和死亡率不仅与性别有关，发达地区和欠发达地区在此也表现出了明显的差异。癌症现已成为我国人口死亡的首要原因。癌细胞是肿瘤产生的根源，是正常细胞变异的结果。癌细胞与正常细胞不同，有无限生长、转化和转移三大特点，能够无限增殖并破坏正常的细胞组织。癌细胞除了分裂失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分，也因此难以消灭。并且癌细胞具有强有力的抵抗死亡的能力，很难杀灭，导致肿瘤难以治愈。当今，对恶性肿瘤治疗以手术、放射治疗、化学药物治疗、中医中药的治疗及免疫治疗等手段为主。对肿瘤治疗药物的选择，其毒性作用及抗药性等方面严重影响其疗效，因为大多肿瘤治疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常组织的细胞有杀伤，尤其是增殖旺盛的骨髓造血细胞及胃肠道细胞，长期服用肿瘤治疗药物易使患者免疫功能降低，甚至患者难以忍受胃肠反应，而被迫中断治疗，使治疗失败。所以要找到一种疗效好同时又不对人体造成伤害或者伤害较小的肿瘤治疗药物，同时能够有效控制肿瘤生长和肿瘤细胞转移成为目前亟待解决的技术问题。肿瘤细胞为了向自身提供过增长的能量需求，自噬信号被激活从而不断降解自身蛋白来满足肿瘤细胞的恶性增殖需求，所以很多种类的肿瘤细胞的基础自噬水平比正常细胞显著增高。因此在一些种类的肿瘤细胞中抑制自噬水平可以抑制肿瘤细胞的增殖，为肿瘤治疗药物的研发提供了新的思路。氯氮平，又称8-氯-11(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[B,E][1,4]二氮杂，对精神分裂症的阳性或阴性症状产生较好的疗效。氯氮平还作为TRPM7非特异性激动剂，可以强效地激活TRPM7的活性。TRPM7是一种非选择性阳离子通道，它同时具有离子通道的特性和蛋白激酶的活性。近年来的研究发现，TRPM7的活性调控着锌离子流从此锌库的释放、引发细胞浆的锌离子水平显著上升。目前针对氯氮平的其他应用未见报道，特别是氯氮平未被用于肿瘤治疗领域，也未被发现具有抑制自噬的作用。
技术实现思路
本专利技术通过大量的实验证明，目前在临床应用中对精神分裂症的阳性或阴性症状产生较好疗效的氯氮平可以阻断细胞的自噬流，能够作为自噬抑制剂使用，基于氯氮平的抑制自噬作用，本专利技术也通过大量的实验证明其对肿瘤细胞有杀伤作用，能够抑制肿瘤细胞生长和转移，因而可以被用来制备肿瘤治疗药物。根据本申请的第一方面，提供了氯氮平在制备肿瘤治疗药物中的应用。进一步的，所述肿瘤包括胰腺癌和乳腺癌。进一步的，所述肿瘤治疗药物为抑制肿瘤生长的药物。进一步的，所述肿瘤治疗药物为对肿瘤细胞有杀伤作用的药物。进一步的，所述肿瘤治疗药物为抑制肿瘤细胞转移的药物。进一步的，所述的氯氮平在制备肿瘤治疗药物时用于杀灭肿瘤细胞。进一步的，所述的氯氮平在制备肿瘤治疗药物时用于抑制肿瘤的生长。进一步的，所述的氯氮平在制备肿瘤治疗药物时用于抑制肿瘤细胞的转移。进一步的，所述的氯氮平在制备肿瘤治疗药物时用于杀灭肿瘤细胞和抑制肿瘤的生长。进一步的，所述的氯氮平在制备肿瘤治疗药物时用于杀灭肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞的转移。进一步的，所述的氯氮平在制备肿瘤治疗药物时用于抑制肿瘤的生长和抑制肿瘤细胞的转移。进一步的，所述的氯氮平在制备肿瘤治疗药物时用于杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤的生长和抑制肿瘤细胞的转移。根据本申请的第二方面，提供了氯氮平作为自噬抑制剂的应用。进一步的，氯氮平作为自噬抑制剂用于杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长或抑制肿瘤细胞的转移。进一步的，所述氯氮平浓度为10～40μM。根据本申请的第三方面，提供了一种用于治疗肿瘤的药物组合物，活性成分为氯氮平。进一步的，药物组合物制成口服液、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、注射剂、纳米制剂或靶向制剂中的任意一种。氯氮平通过抑制自噬活动，在对各种正常组织细胞无明显毒性的作用下，对胰腺癌及乳腺癌细胞系在内的多种肿瘤细胞系有强烈的致死能力，而且氯氮平对在小鼠上移植的胰腺癌肿块生长有明显的抑制作用，此外，氯氮平还能显著地抑制上述肿瘤细胞的转移能力。解决了传统技术中因为抗癌药物以及癌症治疗方式在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常组织的细胞有杀伤，不能有效控制肿瘤生长和肿瘤细胞转移的技术问题。提供了氯氮平在抑制自噬、肿瘤治疗药物制备中的新用途，从而拓展了氯氮平的应用范围，具有重大的现实意义。附图说明构成本申请的一部分的附图用来提供对本申请的进一步理解，使得本申请的其它特征、目的和优点变得更明显。本申请的示意性实施例附图及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：图1为本申请实施例1中锌离子探针的染色结果；图2为本申请实施例2中蛋白免疫印迹方法的检测结果；图3为本申请实施例3中人胰腺癌细胞Patu8988t的细胞活性统计柱状图；图4为本申请实施例3中正常胰腺导管上皮细胞HPDE6c7的细胞活性统计柱状图；图5为本申请实施例4中人乳腺癌细胞MCF7的细胞活性统计柱状图；图6为本申请实施例4中正常乳腺导管上皮细胞MCF10A的细胞活性统计柱状图；图7为本申请实施例5中灌胃处理后的小鼠胰腺癌瘤块生长曲线；图8为本申请实施例6中瘤体注射后的小鼠胰腺癌瘤块生长曲线；图9为本申请实施例7中人胰腺癌细胞Patu8988t发生转移的细胞的结晶紫染色结果；图10为本申请实施例7中人胰腺癌细胞Patu8988t的迁移率和浸润率的统计结果；图11为本申请实施例8中人乳腺癌细胞MCF7发生转移的细胞的结晶紫染色结果；图12为本申请实施例8中人乳腺癌细胞MCF7的迁移率和浸润率的统计结果。具体实施方式为了使本
的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“包括”以及他的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列部分的整体，不必限于清楚地列出的那些部分，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些整体固有的其它部分。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。需要说明的是，本申请实施例中的未具体列明的具体操作均适用于本领域内的常规操作或常规实验手段，应当理解为本领域技术人员依据现有技术可以合理获知。在无特殊说明的情况下，本申请中的术语可以做以下解释，或者本领域技术人员根据本领域内的公知常识做合理的扩大或限缩解释，凡是本领域人员可以根据本申请的申请日之前的现有
技术实现思路
合理获知本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.氯氮平在制备肿瘤治疗药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.氯氮平在制备肿瘤治疗药物中的应用。2.根据权利要求1所述的氯氮平在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤包括胰腺癌和乳腺癌。3.根据权利要求1所述的氯氮平在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，用于杀灭肿瘤细胞。4.根据权利要求1所述的氯氮平在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，用于抑制肿瘤的生长。5.根据权利要求1所述的氯氮平在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，用于抑制肿瘤细胞的转移。6.氯氮平作为自噬抑制剂的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：王午阳，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32