治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂疗法制造技术

本发明专利技术提供了治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂疗法。具体地，本发明专利技术提供了硫蒽酮和伏林司他或贝林司他用于制造治疗癌症的药物的用途，所述癌症是肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年3月8日，申请号为201180011636.0，专利技术名称为“治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂疗法”的专利技术专利申请的分案申请。优先权要求依据美国法典第35篇第119条(e)款，本专利申请要求2010年3月8日提交的美国临时专利申请序列第61/131,736号的优先权，该临时申请据此以引用的方式整体并入本文。
本专利技术涉及用于治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂。
技术介绍
在美国，癌症是死亡的第二主要原因，在1998年估计有1,228,600例新病例和564,800例死亡。在过去50年中，癌症死亡率持续增加，其主要原因是由吸烟导致的肺癌死亡率的大幅上升。癌症发生在所有年龄的人口中，在超过45岁的人口中其发生显著增多。然而，癌症是美国35岁和65岁之间人口死亡的主要原因，并且是美国15岁以下儿童中非意外死亡的主要原因。男性因癌症的死亡率高于女性，在任何主要人种中黑人的癌症死亡率最高。在美国，男性罹患癌症的终身风险约为二分之一，而女性的终身风险约为三分之一。随着预期因心脏病和中风的死亡的持续减少，到2010年癌症将成为全美洲人口死亡的总体主要原因。尽管恶性肿瘤的最初表现可能是症状或放射影像异常，但癌症的诊断通常还需要由病理学家进行组织活检标本的组织学检查。一经诊断，通常通过手术、化学治疗、放射治疗或靶向治疗(例如免疫治疗、激素治疗或血管生成抑制剂治疗)来治疗癌症。治疗的选择取决于肿瘤的位置与等级和疾病的阶段，以及患者的一般状态(活动状态)。此外，两种或更多种这些类型的癌症治疗可被同时联合或相继使用，这取决于癌症的类型或阶段。尽管治疗的目标是完全去除癌症而不损伤身体的其它部位，但当前治疗癌症的方法成果有限。就手术而言，这部分地由于个体或少量癌细胞倾向侵入邻近组织或转移至远处部位，从而限制了局部手术治疗的效果。化学治疗和放射治疗的效果通常受对身体正常组织的毒性或损伤的限制。因此，可提供更有效的癌症治疗的化合物、组合物和方法将是非常可取的。此外，可治疗目前没有治疗方法的特定的癌症类型的化合物、组合物和方法也将是非常可取的。自噬(巨自噬或自噬作用)，是一个分解代谢过程，通过该过程细胞通过溶酶体机构将受损的、多余的或其它不需要的细胞质的组分(包括蛋白质和细胞器)降解。在营养剥夺、代谢应激或微环境条件下诱导该降解途径(严格调控的过程)以确保能量平衡、清除受损蛋白质和适应应激。自噬在正常细胞生长和发育中起到一定作用，帮助维持细胞组分的合成和降解之间的平衡。此外，在代谢应激期间该过程提供可用作替代能量来源的分解产物以维持内环境稳定和活力。因此，在营养缺乏的情况下，自噬起到细胞保护的作用。自噬过程包括细胞的部分细胞质包裹于双膜结合空泡(称为自噬体或自噬空泡)中，将包括蛋白质和细胞器的组分与细胞质的其余部分隔开。由小膜结构伸长形成的自噬体称为自噬体前体。该形成是由III型磷酸肌醇3-激酶和自噬相关基因(Atg)6(亦称为Beclin-1)启动的。这些自噬体前体的扩增需要产生自噬调节器的修饰的复合物的两种泛素样连接系统的参与。其中一种包括ATG12-ATG5-ATG16复合物与LC3/ATG8和ATG4蛋白酶复合物的结合，另一种包括磷脂酰乙醇胺(PE)与LC3/ATG8和ATG4蛋白酶复合物的结合。然后发生核化、延伸、脱壳(uncoating)以完成自噬体的形成。然后自噬体的外膜与溶酶体在细胞质中融合形成自溶酶体或自噬溶酶体，其中它们的组分经酸性溶酶体水解酶降解。自噬激活的最终结果主要取决于细胞环境和应激诱导信号的强度和持续时间。细胞质和细胞器的分解产物(包括氨基酸、脂质核酸和糖)通过通透酶由溶酶体输出至细胞质。细胞将这些细胞分解产物作为基本成分用于大分子合成或用于维持能量平衡。因此，自噬是细胞再循环和将营养再分配至更加必须的细胞过程的主要机制。通过降解受损的或衰老的细胞组分例如去极化线粒体和非折叠蛋白质，自噬还在蛋白质和细胞器质量控制中起作用。蛋白质和细胞器通过自噬的周转对于阻止衰老的和受损的细胞组分的毒性积累以维持内环境稳定是至关重要的。自噬作为新的细胞保护机制出现，其在代谢应激和低氧的条件下增加肿瘤细胞存活并且避免化学治疗、放射治疗或靶向治疗诱导的细胞死亡。例如，特别是在低氧和营养耗竭的环境下，侵袭性癌症依靠自噬来支持代谢以维持肿瘤细胞存活。此外，当除去应激时自噬使少量休眠的肿瘤细胞产生恢复细胞增殖的能力。自噬从而使癌细胞具有耐受应激，甚至耐受治疗应激的适应性，并且在条件更有利时恢复生长。由自噬提供的该应激存活、休眠和再生的过程可能是实现成功的癌症治疗的主要障碍。此外，癌症治疗(诸如，例如，化学治疗、靶向治疗和放射治疗)的主要方面是通过细胞凋亡、坏死或细胞死亡的其它形式对肿瘤细胞施加的足以杀死细胞的损伤。在肿瘤微环境中除内在的代谢应激以外，治疗增大细胞应激并启动自噬。因此，通过提供保护作用以限制肿瘤坏死和炎症和减轻响应代谢应激和治疗诱导的细胞凋亡的肿瘤细胞中的基因组损伤，自噬使肿瘤细胞的存活延长。由于自噬是肿瘤细胞用以耐受代谢应激的存活途径，自噬抑制剂预期可用于癌症治疗。自噬抑制剂特别引人注目，因为它们能标靶低氧肿瘤区域中的那些治疗抵抗的，特别是放射抵抗的肿瘤细胞。此外，转移过程中的肿瘤细胞可能特别依赖于自噬，其支持在早期发展和辅助设置(adjuvantsetting)中消除自噬的方法。特别有用的癌症治疗将会是抑制自噬降解以增强常规化学治疗的功效的剂的使用，其通常激活自噬途径。自噬抑制剂的加入预期将增强这些剂的细胞毒性。例如，用自噬抑制剂治疗可能会提高诱导细胞凋亡的化学治疗在人癌症患者中的功效。因此，针对用自噬抑制剂阻断自噬介导的存活的癌症治疗可能是极具价值的。尽管鉴定自噬的关键抑制剂是非常可取的，但目前缺少特定标靶自噬途径的剂。本说明书提供与化学治疗化合物或放射组合的自噬抑制剂，其在广谱癌症的治疗中诱导自噬，导致协同有益作用。
技术实现思路
因此，本说明书的方面公开基于噻吨酮的自噬抑制剂。有用的基于噻吨酮的自噬抑制剂包括但不限于1-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-4-甲基噻吨-9-酮、1-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(羟甲基)-9-噻吨酮、N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻吨-4-基]甲基]甲磺酰胺、其吲唑类似物或其盐。本说明书的其它方面公开癌症治疗自噬诱导化合物。这种化合物的非限制性实例包括三氧化二砷、依托泊苷(etoposide)、雷帕霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、他莫昔芬、替莫唑胺、伊马替尼、硼替佐米组蛋白脱乙酰酶抑制剂。有用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括但不限于异羟肟酸类组蛋白脱乙酰酶抑制剂或苯甲酰胺类组蛋白脱乙酰酶抑制剂。这种抑制剂的非限制性实例包括(2E,4E,6R)-7-(4-二甲氨基苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代庚-2,4-二烯酰胺、N-羟基-N'-苯基辛二酰胺、4-二甲氨基-N-(6-羟基氨基甲酰基己基)-苯甲酰胺、N-羟基-3-[(E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基]苯甲酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
硫蒽酮和伏林司他或贝林司他用于制造治疗癌症的药物的用途。

【技术特征摘要】
2010.03.08 US 61/311,7361.硫蒽酮和伏林司他或贝林司他用于制造治疗癌症的药物的用
途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是肺癌、脑癌、
中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌
或卵巢癌。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺
癌。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述治疗有效量的所述基
于噻吨酮的自噬抑制剂和所述治疗有效量的所述癌症治疗自噬诱导
化合物以单次日剂量被施用或分为多于1次日剂量。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述多于1次日剂量是2
次日剂量。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑

【专利技术属性】
技术研发人员：S·T·纳罗奇，J·S·卡鲁，
申请(专利权)人：光谱医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US