金属络合的治疗剂及其基于脂质的纳米颗粒制剂制造技术

本文提供了药物制剂，所述药物制剂用于递送治疗剂，所述治疗剂具有金属络合部分并且在水中或金属离子溶液中的溶解度小于1mg/ml。所述制剂包含所述治疗剂和在基于脂质的纳米颗粒制剂内络合的金属离子。

Therapeutic agents of metal complexation and lipid-based nanoparticles

Pharmaceutical preparations are provided for delivery of therapeutic agents, which have metal complexing parts and have solubility less than 1 mg/ml in water or metal ion solution. The preparation comprises the therapeutic agent and metal ions complexed in a lipid-based nanoparticle preparation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】金属络合的治疗剂及其基于脂质的纳米颗粒制剂
本文提供了用于递送难溶于水或含金属溶液的一种或多种治疗剂的制剂。本文还提供了包含难溶性治疗剂CX5461的药物组合物。
技术介绍
有机治疗剂的水溶性对于其成功施用和整体功效非常重要。例如，RNA聚合酶抑制剂CX5461作为癌症治疗剂目前正处于I期临床试验阶段，但其在中性pH下具有较差的溶解度。为了克服生理pH下的低溶解度，药物可以浆液的形式提供以用于口服施用，或者溶解于pH小于4.5的溶液中以用于静脉内使用。就后者而言，这些pH条件接近静脉内注射所耐受的最低限度，并且可能由于在引入到生理pH时出现沉淀的风险而存在潜在剂量不一致。另一个示例为具有通过促进细胞凋亡实现的潜在抗癌效应的药物槲皮素。遗憾的是，已证明，槲皮素表现出的临床效果受限，在某种程度上由于与其在水性溶液中的有限溶解度相关的低口服生物利用率。治疗剂在水中的较差的溶解度(本文定义为<1mg/mL)也是一个可能妨碍具有前景的新型候选药物从试验台过渡到临床试验的能力的问题。为了在实验室中诸如在动物模型中测试新发现药物的功效，通常需要其能够以水溶性形式施用。存在广泛选择的候选药物，诸如铜络合的药剂，这些药剂被形成用于治疗包括癌症的许多不同疾病指征，但却遭受如此较差的水中溶解度。如果没有改善这些具有前景的新型候选药物的溶解特性的方法，则可能永远无法实现它们在患者治疗方面提供改善的潜力。可以使用增溶剂改善难溶性治疗剂的溶解特性。一些研究使用已在超低pH下配制的或在Cremphor/DMSO/乙醇混合物中配制的增溶剂来示出在肿瘤模型中的功效。然而，这些制剂在用于人类时并不理想。具体地讲，已发现有机溶剂诸如DMSO为有毒的并且在高于0.5％的浓度下不能施用于人类(http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm073395.pdf)。因此，本领域存在对提供用于适合肠胃外施用的难溶性治疗剂的药物递送体系的需求。此类药物递送体系还可允许目前不具有适合体内测试的形式的具有前景的治疗剂从实验室过渡到临床。以下公开内容旨在解决上文所确定的问题中的一个或多个，并且/或者为本领域已知的那些提供可用的替代方案。
技术实现思路
本专利技术人发现，可经由金属离子-药物络合物的形成来将如本文所述的难溶性(<1mg/mL)治疗剂有效地掺入到基于脂质的纳米颗粒制剂中。通过治疗剂上的化学部分促进基于脂质的纳米颗粒制剂中药物-金属络合物的形成，这些化学部分可包括以下基团：S-供体、O-供体、N，O供体、席夫碱、腙、P-供体磷化氢、N-供体或它们的组合。本文所述的用于制备基于脂质的纳米颗粒制剂的方法可潜在地充当适合范围广泛的具有治疗意义的微溶药剂的平台方法。此外，在存在本领域已知的其他供体体系的情况下，该方法可应用于具有各种不同结构、尺寸和金属结合部分的众多药物和候选药物。此外，已发现，根据某些实施方案，如本文所述制备的基于脂质的纳米颗粒制剂可随时间推移保持稳定。例如，就粒度、表面电荷以及络合物与脂质之比而言，某些实施方案中所述的纳米颗粒制剂可在4℃下稳定至少30天。此外，本文用于制备基于脂质的纳米颗粒制剂的方法为可扩展的并且适合制造药物产品。如本文所述，基于脂质的纳米颗粒制剂可为脂质囊泡，在本文中也称为脂质体。因此，根据一个实施方案，提供了药物制剂，该药物制剂用于递送难溶性治疗剂，该制剂包含：金属离子和难溶性治疗剂，该金属离子和难溶性治疗剂在基于脂质的纳米颗粒制剂内，其微溶性治疗剂当在水中或在金属离子的溶液中时的溶解度小于1mg/mL，该治疗剂包含金属络合部分，并且其中络合部分与在基于脂质的纳米颗粒制剂内的金属离子络合。难溶性治疗剂的pKa可为至少8。根据前述实施方案中的任一个，基于脂质的纳米颗粒为脂质体。在另一个实施方案中，难溶性治疗剂可装载到脂质体中的非pH梯度。根据本专利技术的另一个实施方案，提供了用于制备用于递送难溶性治疗剂的药物制剂的方法，该方法包括：(i)提供预先形成的脂质体，所述预先形成的脂质体包含磷脂双层和与难溶性治疗剂络合的金属离子；(ii)提供脂质体外部的溶液中的难溶性治疗剂，该治疗剂包含金属离子络合部分；以及(iii)允许治疗剂移动跨过脂质体的磷脂双层进入脂质体，其中难溶性治疗剂在水或在含有金属离子的溶液中的溶解度小于1mg/mL。根据前述实施方案中的任一个，金属可为过渡金属或IIIb族金属。药物与脂质之比可为至少0.2:1或至少0.3:1。在另一个实施方案中，提供了包含脂质体的脂质体制剂，其中脂质体包含选自氯碘羟喹、二乙基二硫代氨基甲酸酯、槲皮素和CX5461的治疗剂，并且其中脂质体包含与治疗剂络合的金属离子。根据前述实施方案中的任一个，难溶性治疗剂不是米托蒽醌、多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊立替康、拓扑替康、长春新碱、长春瑞滨或长春花碱。本文所公开的另外的实施方案基于以下发现：具有下文所示的式I的难溶性治疗剂CX5461当与金属离子络合后在生理pH范围内表现出增强的水中溶解度。铜络合的CX5461的增强的溶解度赋予其期望的药代动力学特性，诸如改善的吸收性能、生物利用率和/或递送更高剂量治疗剂的能力。因此，根据本专利技术的某些实施方案，提供了包含具有以下式I的CX5461的药物组合物：其中CX5461与金属离子络合。前述药物组合物的pH可在介于5和9之间的范围内或在其间任何范围内。药物组合物可包含CX5461、金属离子和用于治疗剂的载体诸如可药用的赋形剂或稀释剂。在一个实施方案中，药物组合物包含基于脂质的纳米颗粒制剂，诸如将与金属离子络合的CX5461包封在其中的脂质体。然而，应当理解，药物组合物可含有游离形式的CX5461。也就是说，不需要将CX5461掺入到脂质体或其他类似的递送载体中。考虑到本专利技术的优选实施方案的随后描述，本专利技术的其他方面将变得显而易见。本领域的技术人员将认识到，本专利技术的其他实施方案也是可能的，并且可在不脱离本专利技术构思的情况下从多个方面修改本专利技术的细节。因此，以下附图、描述和示例被视为本质上为例示性的而非限制性的。附图说明图1示出了二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDC)通过与铜一起施用在癌症治疗中的作用。(A)双硫仑被代谢成DDC，并且DDC与铜(Cu)(II)络合。(B)DSF(●)和DSF+CuSO4(■)的细胞毒性曲线。(C)用INCELL分析仪在U87胶质母细胞瘤细胞系中获得的DDC(●)和DDC+CuSO4(■)细胞毒性曲线。(D)DDC和Cu(DDC)2对于U251、MDA-231-BR、A549癌细胞系和HBEpC(正常支气管上皮细胞)的IC50值(n.d.＝无数据)。(E)DDC、CuSO4和Cu(DDC)2溶液在水中的图形展示。数据点以平均值±SEM给出。图2为基于铜-络合物的加载方法的图解描述。在该图顶部可看到图解的加载方案，其中Cu2+基于脂质的纳米颗粒(LNP)制剂与治疗剂二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDC)混合。所得LNP被制备为Cu-络合物悬浮在其内。这可从在该图底部的UV光谱中看出，其中示出435nm处的吸光度位移。图3示出本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物制剂，所述药物制剂用于递送难溶性治疗剂，所述制剂包含：金属离子和难溶性治疗剂，所述金属离子和所述难溶性治疗剂在基于脂质的纳米颗粒制剂内，其难溶性治疗剂当在水中或在所述金属离子的溶液中时的溶解度小于1mg/mL，所述治疗剂包含金属络合部分，并且其中所述络合部分与在所述纳米颗粒制剂内的所述金属离子络合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.15 US 62/2674261.药物制剂，所述药物制剂用于递送难溶性治疗剂，所述制剂包含：金属离子和难溶性治疗剂，所述金属离子和所述难溶性治疗剂在基于脂质的纳米颗粒制剂内，其难溶性治疗剂当在水中或在所述金属离子的溶液中时的溶解度小于1mg/mL，所述治疗剂包含金属络合部分，并且其中所述络合部分与在所述纳米颗粒制剂内的所述金属离子络合。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述难溶性治疗剂的碱性pKa为至少8。3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述基于脂质的纳米颗粒制剂为脂质体。4.根据权利要求3所述的药物制剂，其中所述难溶性治疗剂为可加载到所述脂质体中的非pH梯度。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中所述难溶性治疗剂不是米托蒽醌、多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊立替康、拓扑替康、长春新碱、长春瑞滨或长春花碱。6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述难溶性治疗剂包含选自下述项的金属离子络合部分：S-供体、O-供体、N,O供体、席夫碱、腙、P-供体磷化氢、N-供体或它们的组合。7.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述难溶性治疗剂当在水中时的溶解度小于1mg/mL。8.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述难溶性治疗剂当在具有介于100mM至500mM之间的浓度的所述金属离子的溶液中时的溶解度小于1mg/mL。9.根据权利要求1或2所述的制剂，其中包含所述金属络合部分的所述难溶性治疗剂选自氯碘羟喹、二乙基二硫代氨基甲酸酯、槲皮素和CX5461。10.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述难溶性治疗剂为CX3543。11.根据权利要求3所述的制剂，其中所述脂质体包含脂质，所述脂质包括磷酸甘油酯和鞘脂中的至少一种。12.根据权利要求11所述的制剂，其中所述磷酸甘油酯选自磷酸甘油磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和二亚油酰磷脂酰胆碱中的至少一种。13.根据权利要求11所述的制剂，其中所述鞘脂为糖鞘脂。14.根据权利要求3所述的制剂，其中所述脂质体还包括三酰基甘油或甾醇。15.根据权利要求1至14中任一项所述的制剂，其中所述制剂中的脂质用亲水性聚合物改性。16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述亲水性聚合物为聚乙二醇。17.根据权利要求1所述的制剂，其中所述难溶性治疗剂为存在于所述制剂中的两种或更多种不同治疗剂中的一种，并且其中所述两种或更多种治疗剂各自包封在所述制剂中的相同或不同的基于脂质的纳米颗粒制剂中。18.根据权利要求17所述的制剂，其中所述两种治疗剂中的一种在水和含金属溶液中的至少一种中的溶解度为至少1mg/mL。19.根据权利要求1至18中任一项所述的制剂，其中所述金属离子为过渡金属。20.根据权利要求1至18中任一项所述的制剂，其中所述金属离子为IIIb族金属。21.根据权利要求19所述的制剂，其中所述过渡金属为铜或锌。22.制备用于递送难溶性治疗剂的药物制剂的方法，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：M博里，A梁，K普洛撒，C威尔斯比，M伟比，M安纳沙，
申请(专利权)人：英属哥伦比亚癌症研究分支机构，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA