用于预防风险患者中的阿尔茨海默病的噁嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及噁嗪衍生物BACE‑1抑制剂和包含这样的噁嗪衍生物的药物组合物，用于在处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者中预防阿尔茨海默病，并且尤其是，其中该处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者携带ApoE4等位基因的一个或两个拷贝。

Oxazine Derivatives for Prevention of Alzheimer's Disease in Risk Patients

The present invention relates to oxazine derivative BACE_1 inhibitors and pharmaceutical compositions containing such oxazine derivatives for the prevention of Alzheimer's disease in patients at risk of developing clinical symptoms of Alzheimer's disease, and in particular to patients at risk of developing clinical symptoms of Alzheimer's disease carrying one or two copies of ApoE4 allele.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防风险患者中的阿尔茨海默病的噁嗪衍生物
本专利技术涉及噁嗪衍生物和包含这种噁嗪衍生物的药物组合物，用于在处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者中预防阿尔茨海默病的用途；并且尤其是，其中该处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者携带ApoE4等位基因的一个或两个拷贝。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是世界上最普遍的神经障碍之一，也是最常见且使人衰弱的年龄相关病状，其导致进行性遗忘、痴呆并最终导致整体认知障碍和死亡。目前，唯一可用的药物疗法是诸如胆碱酯酶抑制剂的对症药物，或用于控制AD继发性行为症状的其他药物。针对AD致病性级联的研究性治疗包括旨在干扰淀粉样物质-β(Aβ)种类的产生、积聚或中毒后遗症的那些治疗(KrampVP,HerrlingP,2011)。通过以下方法靶向降低Aβ的策略具有潜在治疗价值：(1)用针对Aβ的主动或被动免疫疗法提高淀粉样物质清除率；(2)通过抑制β位点-APP裂解酶-1(BACE-1，一种参与淀粉样前体蛋白[APP]加工的酶)降低产量。基于针对该疾病痴呆阶段的近期临床试验中的动物数据和有限益处，越来越多的人认为在临床前阶段降低Aβ的疗法在预防或减缓AD的进展方面可能最有效。此方法允许参与者在症状和疾病发作之前或其最早阶段，在纤维性Aβ平稳期、广泛出现τ(神经纤维)病理表现、和不可逆的突触或神经元损失之前进行治疗。载脂蛋白E(ApoE4)基因的ε4等位基因是阿尔茨海默病(AD)的主要风险因素。APOE基因存在于三个多态性等位基因ε2、ε3和ε4中，其中ε3最常见。APOE同种型对Aβ清除、聚集和沉积的影响不同；ε2似乎具有保护性，而ε4携带者具有增强的病理表现和加速的年龄依赖性认知衰退(综述参见LiuCC等人，2013)。人ApoE位于19号染色体上(基因APOE，UniprotP02649，基因编码317个氨基酸，包括18个氨基酸的前肽)，成熟形式由299个氨基酸组成，并具有2个单独的由柔性接头连接的N端和C端结构域。N端结构域含有供受体结合的结合结构域(aa136-150)，而脂质结合结构域(aa240-260)位于C端部分中。在人类中已知三种主要的同种型(apoE2、apoE3和apoE4)，ApoE3(在位置112处具有Cys并且在位置158处具有Arg)在人类中的等位基因频率为约50％-90％。ApoE2(在位置112和158处具有Cys)在人类中的等位基因频率为1％-5％，并且ApoE4(在位置112和158处具有Arg)在人类中的等位基因频率为5％-35％。ApoE3和ApoE4以高亲和力结合LDL受体，而ApoE2(由于Cys-158)仅具有低亲和力。据估计，ApoE4纯合体占一般群体的2％至3％，并且与具有其他APOE基因型的人相比，发展AD症状的风险高得多，发作时平均年龄为68岁(CorderEH等人，1993)。到85岁时，男性纯合体的症状性AD的终生风险可能高达51％，并且女性纯合体可能高达60％-68％。85岁ApoE4杂合体的相应百分比风险对于携带ApoE3/4基因型的男性和女性分别为23％和30％，对于携带ApoE2/4基因型的男性和女性分别为20％和27％(GeninE等人，2011)。有人提出，ApoE4基因的存在通过影响Aβ清除、聚集和沉积而增加AD的风险(LiuCC等人，2013)。预期ApoE4杂合体中脑淀粉样物质病理表现的存在显著增加发展AD临床症状的风险(与纯合体相当)。
技术实现思路
化合物N-(6-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-(三氟甲基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺，在本文中称为“化合物1”是口服活性BACE抑制剂，先前描述在WO2012/095469A1中，对BACE-1的选择性是对BACE-2的约3倍，并且没有相关的脱靶结合或脱靶活性。鉴于迄今为止该领域中的挫折和失望率很高(CummingsJL等人，2014)，关于任何实验疾病缓解性AD疗法是否会对风险患者奏效，存在高度不确定性。然而，本文用化合物1证明了在以下方面的高度有效性：(i)在不存在不良副作用(例如毛发变色)的情况下降低ApoE4转基因小鼠和人ApoE4携带者中的Aβ水平；(ii)减少APP23小鼠模型中的淀粉样物质-β沉积；并且特别是，(iii)提高脑脊液中的Aβ42/Aβ40比率，表明对潜在AD病理表现的作用；这强烈表明在处于发展AD临床症状风险中的患者并且尤其是携带ApoE4等位基因的一个或两个拷贝的患者中预防AD方面，化合物1将会是有效的。本文描述了II/III期临床试验，该试验被设计为用于证明化合物1在预防认知未受损的ApoE4纯合体患者或认知未受损的、淀粉样物质阳性的ApoE4杂合体患者中的AD方面的有效性。基于目前的知识，提出的该临床试验的结论和本文所述的结果可以推广并适用于ApoE4纯合体和杂合体之外的风险患者中的AD(例如在携带淀粉样前体蛋白(APP)、早老素-1和早老素-2基因突变的患者中(O’BrienRJ,WongPC,2011)或在唐氏综合征患者中(HeadE等人，2012))，因为预期BACE抑制剂疗法会独立于淀粉样物质沉积的多种潜在原因，减少和/或防止淀粉样物质斑块积聚。在本专利技术的第一方面，因而提供了化合物N-(6-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-(三氟甲基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，用于在处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者中预防阿尔茨海默病的用途。在本专利技术的第二方面，提供了包含N-(6-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-(三氟甲基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于在处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者中预防阿尔茨海默病的用途。在本专利技术的第三方面，提供了在处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者中预防阿尔茨海默病的方法，该方法包括向这样的患者给予治疗有效量的化合物N-(6-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-(三氟甲基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第四方面，提供了在处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者中预防阿尔茨海默病的方法，该方法包括向这样的患者给予药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的化合物N-(6-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-(三氟甲基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第五方面，提供了化合物N-(6-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-(三氟甲基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐用于在处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者中预防阿尔茨海默病的用途。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物N‑(6‑((3R,6R)‑5‑氨基‑3,6‑二甲基‑6‑(三氟甲基)‑3,6‑二氢‑2H‑1,4‑噁嗪‑3‑基)‑5‑氟吡啶‑2‑基)‑3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，用于在处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者中预防阿尔茨海默病的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.19 EP 16180233.5;2016.10.13 EP 16193779.21.化合物N-(6-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-(三氟甲基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，用于在处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者中预防阿尔茨海默病的用途。2.根据权利要求1所述的用于该用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者携带发展阿尔茨海默病临床症状的遗传倾向或患有唐氏综合征。3.根据权利要求2所述的用于该用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该患者携带发展阿尔茨海默病临床症状的遗传倾向并且该遗传倾向为：(i)淀粉样前体蛋白、早老素-1或早老素-2的基因突变；或(ii)存在ApoE4等位基因的一个或两个拷贝。4.根据权利要求3所述的用于该用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该处于发展阿尔茨海默病临床症状风险中的患者携带ApoE4等位基因的一个或两个拷贝。5.根据权利要求4所述的用于该用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该患者携带ApoE4等位基因的一个拷贝。6.根据权利要求4所述的用于该...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·洛佩兹洛佩兹，U·诺伊曼，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH