【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，更具体而言，涉及3-(环丙基甲氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-4- ( 二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物或可药用酸加成盐的制备方法及其上述制备方法中涉及的中间体。
技术介绍
罗氟司特(rof Iumilast)是Altana Pharma公司研发的首个获得许可用于慢性阻塞性肺病(COPD)临床治疗的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，先后于2010年7月和2011年3月获得欧盟和美国食品药品管理局批准。其化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5- 二氯卩比唳-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺,结构式如式I所不
【技术保护点】
一种制备式I所示3？(环丙基甲氧基)？N？(3，5？二氯吡啶？4？基)？4？(二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N？氧化物、可药用酸加成盐的方法：所述方法包括：如反应式2所示，式II化合物与式III化合物反应得到式IV中间体，再与二氟甲基化试剂V反应得到式I化合物；或者，如反应式3所示，式II化合物与二氟甲基化试剂V反应得到式VI中间体，再与式III化合物反应得到式I化合物；反应式2：反应式3：在反应式2或3中，LG代表羟基或离去基团，所述离去基团选自卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和甲基苯磺酰氧基中；所述二氟甲基化试剂选自二氟一氯甲烷、二氟一溴甲烷、二氟溴乙酸乙酯、二氟氯乙酸酯和2？氯？2？二氟苯乙酮中。FDA0000061141500000011.tif,FDA0000061141500000012.tif
【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物、可药用酸加成盐的方法 所述方法包括如反应式2所示,式II化合物与式III化合物反应得到式IV中间体，再与二氟甲基化试剂V反应得到式I化合物；或者，如反应式3所示，式II化合物与二氟甲基化试剂V反应得到式VI中间体，再与式III化合物反应得到式I化合物； 反应式2 :2.根据权利要求I所述的制备方法，其中，LG为卤素或羟基；所述二氟氯乙酸酯为二氟氯乙酸甲酯或二氟氯乙酸乙酯。3.根据权利要求I所述的制备方法，式II化合物与式III化合物在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10°c 150°c的温度下反应得到式IV中间体；式IV中间体与二氟甲基化试剂同样在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10°c 150°C的温度下反应得到式I化合物；或者，式II化合物与二氟甲基化试剂在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10°c 150°c的温度下反应得到式VI中间体；式乂1中间体与式III化合物同样在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10°C 150°C的温度下反应得到式I化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法,所述碱为有机碱或无机碱,所述有机碱为钠氢、醇钠、醇钾、三乙胺、三甲胺、三丁基胺、三异丙基胺、二异丙基乙胺、1，8_ 二氮杂双环(5，4，0)-7-i^一烯、I，5-二氮杂双环[4. 3. O]-5-壬烯、二甲胺基吡啶或其混合物；所述无机碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物或其混合物；所述碱金属碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾； 所述相转移催化剂为季铵盐或季膦盐，所述季铵盐选自四甲基碘化铵、四丁基碘化铵、I-甲基吡啶鎗碘化物、苄基三丁基溴化铵、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、十六烷基三丁基溴化铵、叔丁基乙基二甲基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基-2-丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、三甲基环丙基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中；所述季膦盐选自三丁基甲基碘化膦、三乙基甲基碘化膦、四丁基溴化膦、苄基三苯基溴化膦、四苯基氯化膦和四丁基氯化膦中； 所述溶剂选自为二氧六环、四氢呋喃、乙醚、丙醚、异丙基醚或乙二醇二甲醚的醚类；为乙腈或苯甲腈的腈类；为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇的醇类；为丙酮、甲基异丁基酮或二甲亚砜的酮类；为乙酸乙酯或乙酸异丙酯的酯类；为苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、三氯甲烷、环己烷或正己烷的烃类溶剂；为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的酰胺类溶剂；以及上述溶剂的混合物中； 所述温度为20°C 120°C。5.根据权利要求I所述的制备方法，进一步包括式II化合物的制备，如反应式4所示，对3，4- 二羟基苯甲酸VII的羟基进行保护得到化合物VIII，式VIII化合物在羧酸活化剂存在下先活化得到的活性衍生物再与3，5- 二氯-4-氨基吡啶IX或其酸加成盐在碱存在下、在有机溶剂中、(TC ...
【专利技术属性】
技术研发人员：田广辉，王治升，陈基，陈伟铭，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，山东特珐曼医药原料有限公司，
类型：发明
国别省市：
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