罗氟司特N‑氧化物的制备方法技术

本发明专利技术涉及罗氟司特氮N‑氧化物的制备方法，即式(I)所示的化合物的制备方法。该制备方法反应产率高，产品纯度高，后处理方便，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种罗氟司特N-氧化物的制备方法。
技术介绍
罗氟司特是由Altana Pharma公司研发的，第一个用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的选择性磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，在人体内大部分代谢为罗氟司特N-氧化物即N-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-环丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺，罗氟司特N-氧化物的活性仅比罗氟司特弱2～3倍,也具有较高的PDE-4选择性，在人体约90％的PDE-4抑制作用是由罗氟司特N-氧化物产生的，另外10％为罗氟司特原型产生。罗氟司特化学结构如式(II)：罗氟司特N-氧化物化学结构如式(I)：与罗氟司特相比，罗氟司特N-氧化物可直接抑制细胞增生、肌成纤维细胞转移、细胞外基质形成及炎症反应，并抑制由香烟提取物诱发的支气管纤毛柱状上皮细胞纤毛摆动频率(CBF)降低及纤毛数量降低。同时，国际专利WO2001090076公开罗氟司特N-氧化物较罗氟司特对麻醉时间的抑制率低，透过血脑屏障的比例也更低，说明罗氟司特N-氧化物较罗氟司特在减小呕吐(PDE-4抑制剂典型的不良反应)及精神不良反应方面更具优势。罗氟司特N-氧化物可作为COPD、哮喘、炎症性肠病、自身免疫疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、糖尿病等疾病治疗的候选化合物。目前国内外已公开的合成化合物(I)的方法主要如下：1)CN201210589704.8专利公开了通过罗氟司特化合物在过氧乙酸存在的条件下，反应得到罗氟司特活性化合物(N-氧化物)。该路线中罗氟司特与过氧乙酸的比例为1:2-20，反应温度为0-100℃，反应的产率低于25％。后处理通过柱层析分离纯化，不符合工业需要。同时，过氧乙酸由于具有强氧化性，易发生爆炸，不便于运输和大量存放。2)WO2001090076公开了罗氟司特与单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(MMPP)在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中回流反应48小时，后处理后通过硅胶柱层析方法分离纯化，产率63％。该路线氧化剂MMPP价格昂贵，反应时间长，硅胶柱层析纯化，产率不高，过氧化物易残留，不适合工业生产。3)向左娟、孙宏斌，罗氟司特N-氧化物的合成与晶型研究，中国药科大学学报(2012)，43(6)，492-496公开了罗氟司特与间氯过氧苯甲酸反应，经硅胶柱色谱分离，但是其过氧化物容易残留。本专利技术与现有技术相比较，具有原料廉价、易得、安全，易于运输存放，反应条件温和，后处理简单、易操作，无过氧化物残留，产率高，产品纯度高，工艺成本低的特点，适合工业生产。
技术实现思路
本专利技术涉及一种罗氟司特氮N-氧化物的制备方法，该制备方法反应产率高，产品纯度高，后处理方便，适合于工业化生产。具体而言，涉及一种式(I)所示的化合物的制备方法：其中罗氟司特在C1-3有机酸和双氧水存在的条件下发生反应生成化合物(I)。本专利技术中双氧水浓度没有特别的限制，其中优先20％～40％的浓度，进一步优先30％的浓度。本专利技术所述的反应中，C1-3有机酸在反应中既是溶剂也是反应试剂，在双氧水作用下生成过氧乙酸参与反应。C1-3有机酸包括甲酸、醋酸、丙酸及其卤素取代的甲酸、醋酸、丙酸。本专利技术优选方案，所述C1-3有机酸用量为溶剂量。其中所述C1-3有机酸是指碳原子数为1、2或3的有机酸。本专利技术优选方案，一种式(I)所示的化合物的制备方法，其中所述的有机酸选自醋酸、丙酸、甲酸或者三氟醋酸；优选醋酸或者三氟醋酸；进一步优选醋酸。本专利技术优选方案，一种式(I)所示的化合物的制备方法，其中反应的温度为30℃～110℃；优选50～110℃；进一步优选50～90℃；再进一步优选70～90℃。本专利技术优选方案，一种式(I)所示的化合物的制备方法，其中罗氟司特和双氧水摩尔比例小于等于1:1；优选1:1～1:55；进一步优选1:3～1:10；再进一步优选1:5～1:10。本专利技术优选方案，一种式(I)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括：a.罗氟司特与双氧水的醋酸溶液发生反应；b.经过常规后处理得到化合物(I)；作为选择，c.将b步得到的化合物(I)进行重结晶。本专利技术优选方案，一种式(I)所示的化合物的制备方法，其中c步骤所述的重结晶，其使用的溶剂选自乙醇、异丙醇中的一种或两者的混合液；优选异丙醇或乙醇；进一步优选异丙醇。本专利技术优选方案，一种式(I)所示的化合物的制备方法，其中a步骤(即罗氟司特与双氧水的醋酸溶液发生反应)中反应温度为50℃～110℃；优选50℃～90℃；进一步优选70～90℃；再优选70℃。本专利技术优选方案，a步骤中罗氟司特和双氧水摩尔比例小于等于1:1；优选1:3～1:10。本专利技术优选方案，所述C1-3有机酸用量为溶剂量。本专利技术所述的反应温度指反应体系的温度。本专利技术所述的“常规后处理”是指本领域技术人员通常采用的和/或经常使用的后处理方式，比如稀释、pH调节、萃取、旋蒸、浓缩、洗涤、过滤、干燥及其它们的组合应用。本专利技术优选的后处理为冰水稀释反应液，调节溶液pH值至中性或偏碱性，萃取溶液，将萃取液干燥，过滤，浓缩至干。本专利技术反应通过HPLC监测反应进度。本专利技术的详细说明：除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl。具体实施方式以下通过具体实施例详细说明本专利技术的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本专利技术的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，外标为85％磷酸水溶液。MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。本专利技术所用罗氟司特购买于成都海品信医药科技有限公司，其他试剂可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。室温为20℃～30℃。实施例1：罗氟司特N-氧化物的制备三口反应瓶中加入罗氟司特(5g,12.4mmol)、醋酸(24mL)、30％的双氧水(6.3mL,62mmol)，升温至70℃搅拌6小时。反应结束，冷却至室温，将反应液倒入150mL冰水中，加入碳酸钠调节pH值至7～8，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到罗氟司特N-氧化物(HPLC纯度96.9％)。重结晶：将所得产物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的化合物的制备方法：其特征在于，罗氟司特在C1‑3有机酸和双氧水存在的条件下发生反应生成化合物(I)。

【技术特征摘要】
2015.06.16 CN 20151033135531.一种式(I)所示的化合物的制备方法：其特征在于，罗氟司特在C1-3有机酸和双氧水存在的条件下发生反应生成化合物(I)。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机酸选自醋酸、丙酸、甲酸或者三氟醋酸。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，有机酸选自醋酸。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应的温度为30℃～110℃。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应的温度为50℃～90℃。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，罗氟司特和双氧水摩尔比例为1:1～1：55。7.根据权利要求6所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑶，肖至阳，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51