本发明专利技术涉及3-氯-及3-甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺化合物及其作为抗癌药物的应用。本发明专利技术提供了一种抑制VEGER-2等激酶的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及它们用于制备治疗VEGER-2等激酶所介导疾病的药物中的用途。其中：A选自氯或甲氧基；R1、R2和R3选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、取代或未取代的C1-C6直链、C1-C6支链烷基、C6-C10环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基或含有一个或多个选自N、S、O原子的C6-C10杂环基；所述取代基选自氨基、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、巯基、C1-C6烷硫基、卤素-C1-C6烷硫基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基或氨基甲酰基。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用作VEGFR-2等激酶抑制剂的3_氯-及3_甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺化合物，以及它们用于制备治疗VEGFR-2等激酶所介导疾病的药物中的用途。
技术介绍
随着对肿瘤分子生物学的深入研究，通过对多种致癌蛋白激酶进行抑制的靶向治疗法已成为抗肿瘤治疗的重要组成部分，并已在各类肿瘤的治疗中获得了重大进展。在细胞中，蛋白激酶通过对上游蛋白、下游蛋白及自身的磷酸化来传达及放大信息，控制细胞的生长、分化和凋亡。目前已知，所有真核细胞中均存在Raf/MEK/ERK这一信号通路，其通过Ras、Raf、MEK及ERK的特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核内，大约30%的肿瘤细胞存在这一通路的上调。在Raf/MEK/ERK信号通路中，信号起始于表皮生长因子(EGF) 与细胞膜上表皮生长因子受体(EGFR)的结合，EGFR在其磷酸化的位置SH2部位与衔接蛋白质 GRB2 (growth factor receptor-bound protein 2)结合，招募鸟苷酸交换因子 SOS 蛋白与Ras结合在相邻的内细胞膜上，GTP替代与Ras结合的⑶P而激化Ras，Ras是关键的信号转导中心之一，参入多个上游和下游的信号转导。在研究得最多的通路中，激化后的Ras与细胞浆丝/苏氨酸激酶Raf结合，Raf再磷酸化MAPK激酶(MAPKK，又称MEK) ,MEK激活 ERK1/2 (extracellular signal regulated kinase, ERK)。ERK 被激活后，进入细胞核内并直接激活转录因子，启动细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程。一旦该通路发生过度的激活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展(Kolch ff. BiochemJ, 2000，351:289-305 ；Gishizky ML. Annu. Rep. Med. Chem. 1995，30 :247-253)。需要指出的是，随环境因素的不同，信号通路级联反应中的信号蛋白都可能被不同的上游蛋白激活或抑制而形成一个极其复杂的网络调控结构。例如，Raf/MEK/ERK信号通路上的Raf和ERK也可通过不依赖Ras的方式发挥其信号转导调节作用；Ras的活性也可以通过肿瘤抑制基因NFl的突变而引起GTP水解的减少来提高。除了在Raf/MEK/ERK信号通路上的关键作用外，表皮生长因子受体(EGFR)还激活PI3K/AKT通道上的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，Ras和PI3K再一起调控分子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的作用。mTOR是控制细胞生理作用的另一多功能细胞浆丝/苏氨酸激酶，作为下游的底物，S6 kinase (S6K)和4EBP1被mTOR磷酸化后启动核糖体蛋白的合成(Hay N, Sonenberg N(2004). GenesDevl8(16) :1926-45)。蛋白激酶基因共表达518多个蛋白激酶，其中受体激酶有20亚科分58类型，细胞浆激酶有10亚科分32类型；在已知的50多种致癌基因中，大部分是蛋白激酶基因(Manning et al. Sicence，2002，298，1912)。癌症基因通常处于被抑制的状态，但当它们发生突变或者被异常激活后，例如化学毒物、长期紫外光照或放射性物质的作用下，癌基因会过量地表达激酶，或表达持续活化的激酶，导致细胞生长、分化和凋亡等重要环节的失控而产生癌细胞(Croce CM. N Engl J Med. 2008，358 (5) :502-11)。针对细胞信号通路上失控的激酶或生长因子等作为药物靶点，研发小分子或大分子抑制剂，对抗癌细胞生长与转移已成为当今抗癌药物研发的重要方向(Novel anticancer agents, Academic Press, 2006,editors Alex A. Adijel ；John K. Buolamwini)。Raf/MEK/ERK信号通路上的Raf激酶在许多癌症细胞中被过量表达，超过60%的人类恶性黑色素瘤、12%的大肠癌、14%的卵巢癌中都发现B-raf 的激活突变，这种突变还存在于甲状腺和肺部的肿瘤中；另一方面，在50%的肾癌和几乎100%的肝癌细胞中存在异常高的C-raf活性，虽然其中C-raf并没有发生突变(Brose，M. S. et al. Cancer Res.2000,63 :6997-7000 ；Davies, H. Nature,2002,417 :949-954 ;Yuen, S. T. etal. CancerRes. 2002,62 :6451-6455)。B_raf突变后的激酶B_raf-V600E，其活性是野生型激酶的500倍，它能与C-raf形成异源二聚体，持续激活下游的ERK及蛋白激酶mT0R(SridharSS, Hedley D, Siu LL. Mol. Cancer Ther. 2005，4 (4) :677-85)。RAF 激酶存在三种亚型，包括A-raf、B-raf和C_raf(也称Raf-I)，它们高度同源，享有很高的序列相似性，所 以小分子RAF激酶抑制剂通常会同时拮抗B-ref、C-raf及B_raf-V600E。由拜耳研发的索拉非尼(Sorafenib)是于2005年批准的首个治疗晚期肾癌的RAF激酶抑制剂，2007年又被批准为转移性肝癌的治疗药物。进一步的研究使拜耳的科学家们认为，索拉非尼实际上能拮抗多重激酶，它通过同时拮抗RAF激酶以及几种血管生成细胞生长因子受体(例如VEGFR、PDGFR等)来抑制癌细胞的生长与转移(Keating GM, Santoro A. Drugs 2009，69(2) :223-240)。肾癌及肝癌均是转移性极强的癌症，其中肾癌的主要病理类型是透明细胞癌(clear cell carcinoma)，其发病机制与VHL抑癌基因的突变相关。一旦VHL基因发生突变，即便在正常非缺氧生理状态下，其编码的氨基酸蛋白(PVHL)也会导致缺氧诱导因子-I a (hypoxia-induciblefactor-1 a，HIF-I a )的异常激活;HIF_1 a 再刺激 VEGF 与PDGF-^等细胞生长因子的表达合成，参与肿瘤组织的新生血管生成。此外，大多数的肾癌具EGFR表达，且表达程度与预后相关，HIF-I a通过激活TGF-a产生自分泌作用与EGFR结合，从而促进细胞增殖与生存。无论何种生长因子与其受体的结合，通常均需通过Raf/MEK/ERK 通路发挥作用(GunaratnamL，et al. J Biol Chem. 2003,278:44966-44974)。早在1971年，Judah Folkman即提出血管生成理论(Angiogenesis)来解释肿瘤的增长与转移(metastasis)。他们的实验显示血管内皮细胞生长因子抑制剂，内皮抑素(endostatin)与人血管抑素(angiostatin)可以抑制小鼠上肿瘤的增长。他认为肿瘤细胞在自身分裂繁殖到一定程度后(1-2立方毫米)，必须借助新生的肿瘤血管提供养分与氧气来帮助其进一步增长与扩散(Folkman J, Klagsbrun M. Scienc本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：A选自氯或甲氧基；R1、R2和R3选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、取代或未取代的C1？C6直链、C1？C6支链烷基、C3？C7环烷基、C6？C10芳基、C6？C10杂芳基或含有一个或多个选自N、S、O原子的C6？C10杂环基；所述取代基选自氨基、卤素、C1？C6烷基、羟基、C1？C6烷氧基、硝基、氰基、巯基、C1？C6烷硫基、卤素？C1？C6烷硫基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基C1？C6烷基、C1？C6烷酰基或氨基甲酰基。FSA00000469301800011.tif
【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐2.根据权利要求I所述的式(I)(II)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于卤素选自氟、氯、溴或碘。3.下述化合物或其药学上可接受的盐 N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -(4-((3-氯-2-甲基氨基甲酰基)_4_吡啶基氧)苯基)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((3-(3-氯-2-甲基氨基甲酰基)_4_吡啶基氧)苯基)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -(4-((3-甲氧基-2-甲基氨基甲酰基)_4_吡啶基氧)苯基)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((3-(3-甲氧基-2-甲基氨基甲酰基)_4_吡啶基氧)苯基)脲。4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，它是式(I)(II)化合物药学上可接受的盐，选自 a)有机酸和无机酸的碱式盐，所述有机酸和无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸，磷酸、甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、I-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸，三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸，苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：张世喜，宋述强，谭玉婷，
申请(专利权)人：湖南有色凯铂生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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