一种5-羟甲基噻唑的制备方法技术

本发明专利技术为一种５－羟甲基噻唑的制备方法，属于药物生产技术领域。它包括将２－氯－５－氯甲基噻唑与三水合醋酸钠在乙醇中进行酯化反应，纯化后，用锌粉在乙醇中还原酯化产物，再用氢氧化钠水解得到目标产物，经浓缩、过滤、蒸馏得到成品。本发明专利技术的５－羟甲基噻唑的制备方法工艺独创、技术先进，工艺简洁、生产安全。生产的产品具有性能稳定、含量高、杂质低等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种HIV蛋白酶抑制剂的中间体5-羟甲基噻唑的合成方法， 属于药物
技术背景利托那韦(ritonavir，商品名Norvir)是一种HIV蛋白酶抑制剂，具有抗人 免疫缺陷病毒(HIV)的活性，由美国亚培制药公司研制。5-羟甲基噻唑是合成 利托那韦的关键中间体。国内外文献报道的5-羟甲基噻唑的合成方法有两种，一种是将2-卤代丙二 醛化合物与硫代甲酰胺的反应，在水份低于5%的条件下得到5-甲酰基噻唑， 然后用硼垸化合物还原后，先浓縮，残余物加水和任意的碱金属氢氧化物， 然后用萃取剂萃取，再通过蒸发除去溶剂提取5-羟甲基噻唑。另一种是将2-氯-5-氯甲基噻唑与甲酸盐在一种季胺盐相转移催化剂存在 下反应后，与强碱水溶液反应，得到2-氯-5-羟甲基噻唑中间体，然后在甲醇 中经高压催化加氢得到产品。上述两种方法均存在操作不安全，原辅材料来源不方便、价格高，生产过 程中控制烦琐，副产物较多等缺点。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术上的不足，提供了一种产品质 量高、后处理简单、成本低、利于环保、独创先进工艺路线的5-羟甲基噻唑 的制备方法。
技术实现思路
本专利技术采用的技术方案是将2-氯-5-氯甲基噻唑与三水合醋酸钠在乙醇中进行酯化反应，纯化后，用锌粉在乙醇中还原酯化产物，再用10%氢氧化 钠水解得到目标产物，经浓縮、过滤、蒸馏得到成品；其中，所述2-氯-5-氯甲基噻唑与三水合醋酸钠在乙醇存在下，升温78 °C 进行酯化反应，待反应完成后，冷却至室温，过滤，浓縮，经乙酸乙酯萃取、 浓縮后得到中间体1;所述各原料的重量份数配比如下2-氯-5-氯甲基噻唑 168份无水乙醇 480-600份三水合醋酸钠 200-265份乙酸乙酯 150-260份反应后的反应液的纯化过程包括在浓縮乙醇后的产物中加入乙酸乙酯， 过滤、浓缩得到中间体l;所得到的中间体l中加入无水乙醇、锌粉、部分冰醋酸后，加热到回流， 保持剧烈回流状态下，滴加剩余的冰醋酸，待反应完成后，冷却室温，过滤， 回收乙醇，然后用氨水调节pH-9-10，用乙酸乙酯萃取，然后浓縮乙酸乙酯得 到中间体2;所述各原料的重量份数配比如下锌粉 170-230份冰醋酸 350-450份氨水 500-600份乙酸乙酯 600-750份所得到的中间体2中加入氢氧化钠水溶液，升温7(TC水解，待反应完成后，用乙酸乙酯萃取，浓縮，经减压蒸馏得到成品。所述各原料的重量份数 配比如下8-10%氢氧化钠 400-500份乙酸乙酯 700-880份上述技术方案中，2-氯-5-氯甲基噻唑与三水合醋酸钠在乙醇存在下，升 温78 °C，保持微沸状态，直至完成反应。上述技术方案中，中间体1在无水乙醇中，先加入锌粉，然后加入部分 冰醋酸，加热回流诱发反应后，在剧烈回流下，再滴加剩余的冰醋酸，直至 反应完成。本专利技术的5-羟甲基噻唑制备方法是独创的先进工艺路线，科学合理，操作 安全、简单易行，化工原材料来源方便，成本低廉，所得产品含量高、杂质 少等优点。对采用本专利技术的制备方法制得的产品进行质量研究试验1、 供试样品本公司试制，批号20071001、 20071002、 200710032、 对照样品国内某厂产品，批号20070928A3、 实验方法及项目按照企业标准检测(见附录l) 5-羟甲基噻唑项下的各项要求，对供试品 (三批)及对照品一批进行全项检验。 各项试验结果见附表项目对照样品(20070928A)200710012007100220071003水份含量谱图 见图1 见图2 见图3 见图4外观 含量(％)淡黄色透明液体 98.7 0.38 浅黄色透明液体 99.5 0.25 浅黄色透明液体 99.3 0.30 浅黄色透明液体 99.2 0.27 结论检测数据表明，本专利技术所制产品质量明显优于国内同类产品。 附图说明-.图1为质量研究的对照样品含量谱图 图2为本专利技术产品供试样品20071001含量谱图 图3为本专利技术产品供试样品20071002含量谱图 图4为本专利技术产品供试样品20071003含量谱图 具体实施例方式实施例1，包括将2-氯-5-氯甲基噻唑先与三水合醋 酸钠在乙醇中进行反应，然后用锌粉还原酯化产物，再用氢氧化钠水解得到 目标产物，经浓縮、过滤、蒸馏得到成品。其中，所述2-氯-5-氯甲基噻唑与三水合醋酸钠在乙醇存在下，升温78 。C， 保持微沸状态，直至完成反应。所述各原料的重量份数配比如下2-氯-5-氯甲基噻唑 168份无水乙醇 480份三水合醋酸钠 200份乙酸乙酯 150份所述的锌粉在乙醇中的还原反应，指中间体1在无水乙醇中，先加入锌粉， 然后加入部分冰醋酸，加热回流诱发反应后，在剧烈回流下，再滴加剩余的冰醋酸，然后保持79'C，直至反应完成。然后冷却到25'C，过滤，回收乙醇。 用氨水调节pH-9-10，加入乙酸乙酯萃取，浓縮溶剂，得到中间体2。所述各 原料的重量份数配比如下锌粉 170份冰醋酸 350份氨水 500份乙酸乙酯 600份所述的中间体2在氢氧化钠水溶液中水解反应，指在中间体2中加入 8%-10%的氢氧化钠溶液，7(TC水解3小时，冷却到25'C，然后加入乙酸乙酯 萃取、浓縮，经减压蒸馏得到成品。所述各原料的重量份数配比如下8-10%氢氧化钠 400份乙酸乙酯 700份具体过程是在无水乙醇中，搅拌下加入三水合醋酸钠。加热溶解三水合醋酸钠，然 后加入12-氯-5-氯甲基噻唑，78 °C，直至完成反应。冷却至室温后，过滤， 用无水乙醇洗涤滤渣，合并滤液，回收乙醇后，加入乙酸乙酯，搅拌溶解， 冷却，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣，合并滤液，回收乙酸乙酯。得到中间体l。将中间体1溶解在无水乙醇和醋酸中，搅拌下加入锌粉，加热至回流诱 导反应发生，然后滴加醋酸并保持剧烈回流，加完后，加热回流，直至反应 完成。冷却到25'C ，过滤。固体滤渣用无水乙醇充分洗涤，滤液回收乙醇后，用氨水调节pH-9-10，加入乙酸乙酯萃取，分层，有机相回收乙酸乙酯得到中 间体2。将中间体2溶解在10%氢氧化钠中，在70 'C恒温水解3h，冷却到25°C， 加入乙酸乙酯萃取分层，有机相回收乙酸乙酉旨，得到粗产品。3000Pa(0.003MPa 或22mmHg)减压蒸馏，收集106-112'C馏分，得到合格产品。实施例2，包括将2-氯-5-氯甲基噻唑先与三水合醋 酸钠在乙醇中进行反应，然后用锌粉还原酯化产物，再用氢氧化钠水解得到 目标产物，经浓縮、过滤、蒸馏得到成品。其中，所述2-氯-5-氯甲基噻唑与三水合醋酸钠在乙醇存在下，升温78 。C， 保持微沸状态，直至完成反应。所述各原料的重量份数配比如下2-氯-5-氯甲基噻唑 168份无水乙醇 550份三水合醋酸钠 230份乙酸乙酯 235份所述的锌粉在乙醇中的还原反应，指中间体1在无水乙醇中，先加入锌粉， 然后加入部分冰醋酸，加热回流诱发反应后，在剧烈回流下，再滴加剩余的 冰醋酸，然后保持79'C，直至反应完成。然后冷却到25'C，过滤，回收乙醇。 用氨水调节pH:9-10，加入乙酸乙酯萃取，浓縮溶剂，得到中间体2。所述各 原料的重量份数配比如下锌粉 220份冰醋酸 420氨水 560份乙酸乙酯 680份所述的中间体2在氢氧化钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种５－羟甲基噻唑的制备方法，其特征是将２－氯－５－氯甲基噻唑与三水合醋酸钠在乙醇中进行反应，纯化后，用锌粉还原酯化产物，再用１０％氢氧化钠水解得到目标产物，经浓缩、过滤、蒸馏得到成品；其中，所述２－氯－５－氯甲基噻唑与三水合醋酸钠在乙醇存在下，升温７８℃进行酯化反应，待反应完成后，冷却至室温，过滤，浓缩，经乙酸乙酯萃取、浓缩后得到中间体１；所述各原料的重量份数配比如下：２－氯－５－氯甲基噻唑１６８份无水乙醇４８０－６００份三水合醋酸钠２００－２６５份乙酸乙酯１５０－２６０份反应后的反应液的纯化过程包括在浓缩乙醇后的产物中加入乙酸乙酯，过滤、浓缩得到中间体１；所得到的中间体１中加入无水乙醇、锌粉、部分冰醋酸后，加热到回流，保持剧烈回流状态下，滴加剩余的冰醋酸，待反应完成后，冷却室温，过滤，回收乙醇，然后用氨水调节ｐＨ＝９－１０，用乙酸乙酯萃取，然后浓缩乙酸乙酯得到中间体２；所述各原料的重量份数配比如下：锌粉１７０－２３０份冰醋酸３５０－４５０份氨水５００－６００份乙酸乙酯６００－７５０份所得到的中间体２中加入氢氧化钠水溶液，升温７０℃水解，待反应完成后，用乙酸乙酯萃取，浓缩，经减压蒸馏得到成品。所述各原料的重量份数配比如下：８－１０％氢氧化钠４００－５００份乙酸乙酯７００－８８０份。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张世喜，王新华，孙汉洲，蒋佑清，李才发，雷良平，谢维跃，陈教授，
申请(专利权)人：湖南有色凯铂生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：43[]