取代的苯二胺类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了取代的苯二胺类衍生物式(I)化合物及其药学上可接受的盐，和它们的制备方法，各取代基的定义详见说明书。本发明专利技术的化合物对癌症药效显著，且抗瘤谱宽广。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，更具体地说涉及一类取代的苯ニ胺类衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
流行病学和各类体外及动物模型研究表明，非留体抗炎药(NSAIDs)有预防肿瘤生成及增长的作用。这些研究都基于ー个理论一环氧合酶(COX)所制造的前列腺素(PGE2)有促进肿瘤增长的作用。NSAIDS可以抑制COX的活性，因而减少PGE2的浓度，从而显示出抗肿瘤活性。然而，很多证据表明，NSAIDS也使用COX无关的机制去抑制肿瘤细胞的增长。尼美舒利(4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺)是ー种非类固醇类消炎药物，它属于 选择性C0X-2抑制剂，并于1985年在一些亚洲和欧洲国家进入临床应用。近ー些年来，很多研究表明，尼美舒利也具有一定的抗肿瘤活性。例如，Brueggemeier等在美国专利US7741520中描述了有关尼美舒利衍生化合物选择性地调节细胞芳香化酶的表达，从而抑制荷尔蒙相关的乳腺癌细胞增长。此外，尼美舒利可以诱导肝癌和肺癌细胞凋亡，也可以抑制2-氨基-I-甲基-6-苯基吡啶(PhIP)诱导的大鼠乳腺癌的发生。然而，作为具有抗肿瘤活性的化合物，尼美舒利及其衍生物抗肿瘤活性较低，很难作为临床抗肿瘤药物来使用。
技术实现思路
本专利技术提供了ー类新化合物，克服了现有化合物的低活性问题，极大地提高了抑制肿瘤细胞增长的活性，该类新化合物体外抗肿瘤活性达到InM50%抑瘤率,超过了目前临床一线的抗肿瘤药物。该类化合物可以抑制乳腺癌，结肠癌，中枢神经系统肿瘤，白血病，黑色素瘤，非小细胞肺癌，卵巢癌，肾癌，前列腺癌细胞的增长；而且，该类化合物也可以应用于其他类似于细胞过速増殖的疾病的治疗。因此，此类新化合物具有更广谱，更有效的抗癌症优点。本专利技术的目的是提供了一种取代的苯ニ胺类衍生物。本专利技术的另ー个目的是提供了上述衍生物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供上述衍生物的医药用途。具体地说，本专利技术提供了一种如式(I)所示的苯ニ胺类衍生物，或者其药学上可接受的盐权利要求1.一种如式(I)所示的化合物，或者其药学上可接受的盐2.根据权利要求I所述的化合物，其中，式⑴化合物中，RmR1PRmR13和R14各自独立地选自选自氢、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或取代的C1-C6烷氧基、或卤素，并且不同时为氢；这里，所述取代的是指被卤素、硝基、羟基取代； Rb选自氢，C1-C6的烷基，以及烷烃链与生物素的结合体； X选自硫或者碳原子，并规定，当X为硫时，n等于I或者2 ;当X为碳时，n等于I ; Rf■选自甲基，乙基和丙基；和 R3的定义如权利要求I。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，式(I)化合物中，X为硫，n等于2;其他的基团定义如权利要求2。4.根据权利要求I所述的化合物，其中，式(I)化合物中，R1C^R1PR12A13和R14，其中两个各自独立地为二烷氧基、其余为氢；或者，R10> Rn、R12> R13和R14，其中一个为烷基、另一个为烷氧基、其余为氢；或者，R10> Rn、Ri2> Ri3和R14,其中两个各自独立地为为二烷基、其余为氢；或者，Rltl、R11、R12、R13和R14，其中三个各自独立地为烷氧基、其余为氢；或者，R10>Rn>Ri2>R13和R14，其中两个各自独立地为烷氧基、另一个为烷基、其余为氢；或者，R10> Rn、R12> R13和R14，其中两个各自独立地为烷基、另一个为烷氧基、其余为氢；或者，R1(l、Rn、R12、R13和R14，其中三个各自独立地为烷基、其余为氢；或者R1(l、R11 > R12> R13和R14，其中两个各自独立地为卤素、其余为氢； 式(I)化合物中，其他基团的定义如权利要求I。5.权利要求4所述的化合物，其中，式⑴化合物中，R10>Rn、R12> R13和R14，其中两个各自独立地为甲氧基或乙氧基、其余为氢；或者，R1(l、Rn、R12、R13和R14，其中一个为甲基或乙基、另一个为甲氧基或乙氧基、其余为氢；或者，Ri0> Rn、Ri2> Ri3和Rw，其中两个各自独立地为甲基、或乙基、其余为氢；或者，Ri0> Rn、Ri2> Ri3和Ri4,其中三个各自独立地为甲氧基或乙氧基、其余为氢；或者，R10> Rn、Ri2> Ri3和R14,其中两个各自独立地为甲氧基或乙氧基、另一个为甲基或乙基、其余为氢；或者，Ri0> Rn、Ri2> Ri3和Ri4,其中两个各自独立为甲基或乙基、另一个为甲氧基或乙氧基、其余为氢；或者，R1(l、Rn、R12、R13和R14，其中三个各自独立地为甲基或乙基、其余为氢；或者R1(l、Rn、R12> R13和R14，其中两个为氯、其余为氢； 式(I)化合物中，其他基团的定义如权利要求4。6.根据权利要求4所述的化合物，其中，式⑴化合物中，R10>Rn、R12> R13和R14，其中R10和R13中或者Rltl和R14中两个各自独立地为二烷氧基、其余为氢；或者，IVR1PR12A13和R14，其中Rltl和R13中或者Rltl和R14中一个为烷基、另一个为烷氧基、其余为氢；或者，IWR12、R13和R14，其中Rltl和R13中或者Rltl和R14中两个各自独立地为为二烷基、其余为氢；或者，R10, Rn、R12、R13和R14，其中R10、R12和R14中三个各自独立地为烷氧基，其余为氢；或者，Rltl、R11、R12、R13和R14，其中R1(i、R12和R14中两个各自独立地为烷氧基、另一个为烷基，其余为氢；或者，R10, Rn、R12, R13和R14，其中R1Q、R12和R14中两个各自独立地为烷基、另一个为烷氧基，其余为氢；或者，R10> Rn、R12> R13和R14，其中R10> R12和R14中三个各自独立地为烷基，其余为氢；或者R10> Rn、R12> R13和R14，其中R10和R13中或者R10和R14中两个各自独立地为卤素、其余为氢； 式(I)化合物中，其他基团的定义如权利要求4。7.根据权利要求I所述的化合物，其为式(II)化合物8.根据权利要求I至7中任一权利要求所述的化合物，其选自下列化合物 N- -4-硝基苯甲酰胺； N- -3-硝基苯甲酰胺； ·4氯-N- -3-硝基苯甲酰胺； ·3，4- 二氯的N- -苯甲酰胺； 萘二甲酸-酰胺； 联苯-4-羧酸-酰胺； ·4-氰基N--苯甲酰胺； ·4-溴N- -苯甲酰胺； 苯并 二氧杂环戊烷基-5-羧酸-酰胺； N--3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺； N--胡椒酰胺； 棕榈酸-酰胺； ·2，4- 二氯，N- -苯甲酰胺；N- -3-三氟甲基苯甲酰胺；N- -3，4- 二甲氧基苯甲酰胺；N--(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺； N--4-甲氧基苯甲酰胺； N--2-甲氧基苯甲酰胺； N--3-甲氧基苯甲酰胺； N--3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰胺； N- -2-乙基丁酰胺； N- -环戊酰胺； N- -2-苯基乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的化合物，或者其药学上可接受的盐：其中，R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢、烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、或卤素，并规定R10至R14不同时为氢；Rb选自氢，烷基，或烷烃链与生物素的结合体；X选自硫或者碳原子，并规定，当X为硫时，n等于1或者2；当X为碳时，n等于1；Rf选自烷基；和R3选自环烷烃，直链烷烃，单取代苯基，三取代苯基，杂环结构，以及如下结构，其中Rc可以为单稠环融合，双稠环融合，和任何稠环融合；并且规定，式(I)化合物不包括下列化合物：当R10和R13分别为甲基，R11、R12和R14为氢；或者，R10和R13分别为氯，R11、R12和R14为氢；或者，R10和R14分别为甲基，R11、R12和R13为氢；或者，R10为甲基，R11、R12、R13和R14为氢；或者，R11为甲基，R10、R12、R13和R14为氢；或者，R12为异丙基，R10、R11、R13和R14为氢；或者，R10、R12和R14分别为甲基，R11和R13为氢时；同时，Rb为甲基；X为硫，n等于2；Rf为甲基；和R3为甲基、环己基、苯基、3？吡啶基、4？吡啶基或甲基取代的吡啶基。FDA0000066351090000011.tif,FDA0000066351090000012.tif...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苏斌，
申请(专利权)人：苏斌，
类型：发明
国别省市：