2-硫代-4-胺基-1-萘酚衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药化工领域，具体涉及一类2-硫代-4-胺基-1-萘酚衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物以及所述药学上可接受的盐的溶剂合物。本发明专利技术还涉及所述2-硫代-4-胺基-1-萘酚衍生物的制备方法、其药物组合物以及所述衍生物的用途。所述的2-硫代-4-胺基-1-萘酚衍生物具有较高的酪氨酸激酶抑制作用且具有较低毒性，对肿瘤的临床治疗具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一类2-硫代-4-胺基-I-萘酚衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物以及所述药学上可接受的盐的溶剂合物。本专利技术还涉及所述2-硫代-4-胺基-I-萘酚衍生物的制备方法、其药物组合物以及所述衍生物的用途。
技术介绍
肿瘤是严重威胁人类生命和健康的主要疾病之，据世界卫生组织统计，全世界每年死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。 以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内取得了显著的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶(PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Sun L. , et al. , Drug Discov Today, 2000, 5, 344-353),利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗(Fabbro D. , et al. , Curr OpinPharmacol,2002,2,374-381)。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成员，是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，它们催化ATP的Y-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶(RTK)，非受体酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶等(Robinson D. R.，et al.，0ncogene，2000，19,5548-5557)，其中多数为受体型酪氨酸激酶(RTK)。受体酪氨酸激酶(RTK)是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶，参与多种细胞活动的调控，在启动细胞复制的促有丝分裂信号的传导中具有极其重要的地位，调控着细胞的生长与分化。所有的RTK都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓扑结构一个大的糖基化的胞外配体结合区，一个疏水的单次跨膜区，以及一个细胞内酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。配体的结合导致受体细胞内部分编码的受体激酶活性激活，使靶蛋白中的关键酪氨酸磷酸化，导致增生信号跨越细胞质膜转导。大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过表达或激活。根据肽链序列的相似性及其结构上的特点，这些受体又被分成若干家族1)表皮生长因子受体家族，包括EGFR、HER-2、HER-3、HER-4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤；2)胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF-R)和胰岛素相关受体(IRR)等，在血癌中常见此类受体的高表达；3)血小板衍生生长因子受体家族(PDGFR)，包括H)GFR-a、PDGFR- β、CSF-1R、c-Kit等，此类受体在脑肿瘤、血癌中常见高表达；4 )成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，包括FGFR-I、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4等，此类受体在血管生成方面起重要作用；5)血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，是血管生成的重要正性调节因子。酪氨酸激酶受体在不同类型的肿瘤中过度表达，致使其细胞内信号异常激活，导致细胞转化、不断增殖，促进肿瘤的发生、发展，抑制细胞凋亡，因此，靶向酪氨酸激酶信号途径是很好的抗肿瘤策略。血管内皮生长因子(VEGF)是主要作用于血管内皮细胞的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能(Hanks S. K. , et al.，FASEB，1995,9, 576-596)。目前所知 VEGF家族主要包括6个成员VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和HF。其中，VEGF-C是VEGF家族的一个新成员，是由Joukov等用Flt4亲和层析法从人前列腺癌细胞系PC3中分离纯化得到的(Joukov V.，et al.，EMBO J, 1996，15，290-298)。VEGF-C可特异性地激活淋巴管内皮上的Flt4，因此，VEGF-C又被称为淋巴细胞生长因子。VEGF-C具有刺激血管和淋巴管生成的双重作用，它的受体VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞，通过与VEGFR-2结合促进血管内皮细胞增殖、迁移和血管生长。肿瘤的 形成及发展大体可分为两个阶段，即肿瘤细胞的克隆性增殖阶段及继之而来的血管形成促进肿瘤持续生长的阶段。VEGF作用于自身已有的血管网内皮细胞，使其分化而形成新的血管。新血管不仅为肿瘤细胞的物质交换提供基础，亦可旁分泌一些细胞因子促进肿瘤细胞的增殖；同时由于新生血管的管壁结构缺乏完整性，内皮细胞之间连接松散，基底膜厚薄不一、断裂或缺如，瘤细胞易于进入血管腔而发生血行侵袭和转移。因而VEGF与肿瘤的生长和转移关系密切。VEGF可在健康人体的多数组织中检出，但表达量甚微，在许多肿瘤，尤其是实体肿瘤中则出现高表达，如肝癌、脑肿瘤、乳腺癌、肺癌及肾癌组织中(Samoto K.,etal. Cancer Res, 1995, 55, 1189-1193 ；Ferrara N. . Curr Opin Biotech, 2000, 11, 617-624 ；Shiladitya S. , et al. Nature, 2005，436:568-572)。由于实体瘤的生长和转移对新生血管的依赖性，因此VEGF是阻断实体瘤血管形成比较理想的靶部位。有两个观点促进了肿瘤抗血管生成的研究，第一健康成人一般新生血管较少，因此通常认为抗血管生成副作用较小；第二 血管生成过程中所涉及的内皮细胞是正常细胞，不存在基因组不稳定性，这就意味抗血管生成治疗不太会产生耐药性。VEGFR是一种可扩散的血管内皮特异性有丝分裂素和血管生长因子受体，在生理性和病理性血管形成过程中起关键作用，能抑制内皮细胞凋亡。该家族共有3个成员，S卩VEGFRl、VEGFR2、VEGFR3。目前普遍认为VEGF诱导血管生成是由VEGF与位于血管内皮细胞表面的VEGF受体2 (VEGFR-2)结合所介导，VEGF与VEGFR-2结合后引起VEGFR-2形成二聚体诱使酪氨酸激酶介导的磷酸化，并进一步激活相关下游信号转导通路。小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物。因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。目前，靶向VEGF及其受体的血管生成抑制剂有VEGF无活性突变体、VEGF反义基因、可溶性VEGF受体、VEGF单克隆抗体和VEGF受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂等。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的2？硫代？4？胺基？1？萘酚衍生物，其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，式I其中，L为连接基团，选自选自–SO2？、？CO？或–CONH？；R1选自芳基，杂芳基，环烷基或杂环烷基或芳基取代的C1？6烷基，杂芳基取代的C1？9烷基，芳基取代的C2？6烯基，芳基取代的C2？4炔基，杂芳基取代的C2？4炔基；所述的芳基，杂芳基，环烷基、杂环烷基可以任选被一个或多个如下基团取代：烷基，烷氧基，卤代C1？8烷基、卤代C1？8烷氧基、烯基，炔基，羟基，卤素，硝基，氰基，C1？6烷基羰基，C1？8烷氧基羰基，卤代C1？6烷氧基羰基、卤代C1？6烷氧基羰基；R2选自氢、羟基、C1？4烷氧基、卤代C1？4烷氧基；R3选自氢、羟基、C1？4烷氧基、卤代C1？4烷氧基；R4选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且，当L为？SO2？时，R4仅选自取代或未取代的7H？嘌呤？6？基。FDA00001924058900011.jpg

【技术特征摘要】
1.式I所示的2-硫代-4-胺基-I-萘酚衍生物，其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，2.如权利要求I所述的2-硫代-4-胺基-I-萘酚衍生物，其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，其特征在于=R4选自1H-1，2，4-三氮唑-5-基、5-甲基-1,3，4-噻二唑-2-基、1,3，4-噻二唑-2-基、I-甲基-IH-四氮唑_5_基、7H-嘌呤-6-基。3.如权利要求I或2任一项所述的2-硫代-4-胺基-I-萘酚衍生物，其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，其特征在于当L为-SO2-时，R4选自7H-嘌呤-6-基或其被一个或多个如下基团任意取代的7H-嘌呤-6-基烷基、烷氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、氛基、轻基、齒素、硝基、稀基、块基、擬基、环烧基、杂环烧基、芳基、杂芳基。4.如权利要求I所述的2-硫代-4-胺基-I-萘酚衍生物，其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，其特征在于R2、R3同为氢原子或者甲氧基基团。5.如权利要求1-3中任一项权利要求所述的2-硫代-4-胺基-I-萘酚衍生物，其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物，其特征在于所述的2-硫代-4-胺基-I-萘酚衍生物选自下列化合物 N- (3- ((1H-1，2，4-三氮唑-5-)硫基)-4-羟基萘-I-基)萘-2-甲酰胺； N- (3- ((1H-1，2，4-三氮唑-5-)硫基)-4-羟基萘-I-基)-4-氯苯甲酰胺;N- (3- ((1H-1，2，4-三氮唑-5-)硫基)-4-羟基萘-I-基)-2-硝基苯甲酰胺; N- (3- ((1H-1，2，4-三氮唑-5-)硫基)-4-羟基萘-I-基)-4-甲氧基苯甲酰胺； (E)-N- (3- ((1H-1，2，4-三氮唑-5-)硫基)-4-羟基萘基-I-)-3- (3，4，-二甲氧基苯基)丙烯酰胺； N- (3- ((1H-1，2，4-三氮唑-5-)硫基)-4-羟基萘-I-基)-3-硝基苯甲酰胺; N- (3- ((1H-1，2，4-三氮唑-5-)硫基)-4-羟基萘-I-基)-3-甲氧基苯甲酰胺； N- (3- ...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐文方，徐福明，张磊，王晶翼，范传文，杨康辉，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，山东大学，
类型：发明
国别省市：